Physiopathologie des effets secondaires non-moteurs des traitements antiparkinsoniens : modélisation multifactorielle

Physiopathology of non-motor side effects following antiparkinsonian therapy : multifactorial modeling

• Auteur / Autrice : Mélina Decourt
• Direction : Pierre-Olivier Fernagut, Marianne Benoit-Marand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 23/03/2022
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques - LNEC (Poitiers ; 2012-....) - Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques / LNEC
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées
• Jury : Président / Présidente : Mathieu Wolff
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre-Olivier Fernagut, Marianne Benoit-Marand
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Karine Guillem, Franck Durif

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux

Effets secondaires

Alpha-synucléine

Maladie de Parkinson

Agonistes dopaminergiques

Mots clés libres

Maladie de Parkinson

Alpha-Synucléine

Pramipexole

Troubles du contrôle des impulsions

Flexibilité Cognitive

Électrophysiologie

Cortex orbitofrontal

Parkinson's disease

Alpha-Synuclein

Pramipexole

Impulse Control Disorders

Cognitive Flexibility

Electrophysiology

Orbitofrontal Cortex

Résumé

Mon travail de thèse porte sur l’étude des troubles du contrôle des impulsions (TCI) induits après la prise de traitement aux agonistes dopaminergiques dans le cadre de la maladie de Parkinson (MP). Cette stratégie pharmacologique permet une restauration des déficits moteurs de la MP mais engendre ces effets secondaires après quelques mois à quelques années de traitements. Les études que j’ai menées avaient pour but d’explorer l’impact d’une dégénérescence dopaminergique de la voie nigrostriée et d’un traitement chronique au pramipexole (agoniste dopaminergique D3/D2) sur différents comportements. De ce fait, le premier axe de ma thèse est focalisé sur l’étude de la flexibilité cognitive dans un modèle de rat de MP. J’ai ainsi mis en évidence une susceptibilité individuelle quant à l’effet délétère de la dégénérescence dopaminergique et du pramipexole sur cette fonction exécutive, les animaux caractérisés comme flexibles étant les plus impactés. D’autre part, il n’existe pas de modèle de TCI courant, reproductible et facile à mettre en place. Le second axe de mon travail a donc été d’en générer un en se basant sur différents tests comportementaux, spontané (l’amassement de nourriture) ou opérant (le Post-Training Signal Attenuation). Nous n’avons pas mis en évidence d’impact cumulé de la dégénérescence dopaminergique et du traitement chronique au pramipexole dans le test d’amassement de nourriture. En revanche, une augmentation de l’interaction avec la nourriture est induite par le traitement, chez les individus contrôles et lésés. Le test opérant de PTSA s’est révélé plus discriminant. Effectivement, les animaux dénervés dans la voie nigrostriatale et sous traitement chronique au pramipexole sont ceux qui réalisent le plus d’essais non complétés dans la phase d’extinction du signal bien que cet effet soit modeste. Par la suite, l’implication du cortex orbitofrontal dans les fonctions exécutives et son désengagement après dénervation nigrostriatale et traitement au pramipexole nous a amené à étudier la boucle associative dans la voie cortex orbitofrontal vers le striatum dorsomédian. Des travaux antérieurs sur les boucles motrices ont mis en évidence des déficits de plasticité synaptique dans le cadre des dyskinésies et nous avons cherché à faire le parallèle avec de possibles altérations de la plasticité synaptique dans les boucles associatives dans le cadre des effets secondaires non moteurs que sont les TCI. Pour finir, ce dernier axe de ce travail s’est donc basé sur l’étude électrophysiologique des paramètres de plasticité synaptique dans la voie cortex orbitofrontal et striatum dorsomédian. Cette étude nous a permis de mettre en évidence une inversion de plasticité induite par la lésion de la voie nigrostriée ainsi que par le traitement au pramipexole tandis que la combinaison des deux ne restaure pas la plasticité synaptique normale. Nos travaux ont donc permis de renforcer nos connaissances sur la physiopathologie des effets secondaires non moteurs induits par le traitement au pramipexole en identifiant des facteurs de risques individuels comme le niveau prémorbide de fonctions exécutives. En effet, les performances prémorbides de flexibilité cognitive détermineraient l’impact de la lésion et du traitement. Cependant, ces résultats sont encore à étayer et le développement d’un modèle animal reproduisant les TCI observés chez les patients reste un objectif à atteindre. Nous avons effectivement obtenu des résultats différents sur l’étude des comportements spontanés et opérants avec respectivement des effets du pramipexole seul et des effets combinés de la lésion et du traitement. De plus, notre investigation électrophysiologique a permis de mettre en évidence un impact identique de la lésion, du pramipexole, et de la lésion combinée au traitement au pramipexole sur les boucles associatives médiée par la voie cortex orbitofrontal / striatum dorsomédian, visualisé par un défaut de plasticité synaptique.

My thesis project focuses on the study of impulse control disorders (ICD) induced after treatment with dopaminergic agonists in the context of Parkinson’s disease (PD). Indeed, this pharmacological strategy allows a restoration of motor deficits of PD but generates these side effects after a few months to a few years of treatment. These studies investigate the impact of dopaminergic degeneration of the nigrostriatal pathway and chronic pramipexole treatment (dopaminergic agonist D3/D2) on different behaviours. Thus, the first axis of my thesis project is focused on the study of cognitive flexibility in a rat model of PD and highlighted an individual susceptibility as for the deleterious effect of dopaminergic degeneration and pramipexole on this executive function. Flexible animals are the most impaired. In addition, there is no IDC animal model which would be common, reproducible and easy to set up. Then, a second axis of my thesis project has been to develop a model of ICD, based on the study of different behavioural tests, spontaneous (food hoarding) or operant compulsive behaviour (Post Training Signal Attenuation task). We did not find any cumulative impact of dopaminergic degeneration and chronic pramipexole treatment in tests based on the study of animals’ natural behaviours. In contrast, an increase of the interaction with food pellets is induced by the pramipexole treatment, in sham and lesioned animals. The operant behavioural PTSA test turned out to be more discriminating. Indeed, the nigrostriatal denervation followed by a pramipexole treatment induce an increase of uncompleted trials during the extinction phase although this effect was modest. Then, the involvement of the orbitofrontal cortex in executive functions and its compromised engagement after nigrostriatal denervation and treatment led us to study the associative loop in the orbitofrontal cortex toward dorsomedian striatum pathway. Previous studies on motor loops highlighted synaptic plasticity deficits in a context of dyskinesias after treatment of PD and we wanted to draw a parallel with some possible alterations of synaptic plasticity on associative loops in a context of non-motor side effects (ICD) after dopaminergic treatment. Finally, the last axis of this project is based on the electrophysiological study of synaptic plasticity parameters in the orbitofrontal cortex and dorsomedian striatum pathway. This project allowed us to highlight an inversion of plasticity induced by nigrostriatal pathway degeneration and by pramipexole treatment while the combination of the two does not restore it. Our studies strengthened our knowledge of the pathophysiology of pramipexole induced ICD identifying individual risk factors such as the premorbid abilities on executive function. In fact, the premorbid abilities in cognitive flexibility would determine the impact of nigrostriatal lesion and pramipexole treatment. However, these results still need to be underpinned and the development of an animal model mimicking strongly the ICD remains a goal to reach. We have obtained different results on the study of spontaneous and operant behaviour respectively with an impact of pramipexole treatment only and by the combination effects of nigrostriatal lesion and pramipexole treatment. Moreover, our electrophysiological investigation highlights a similar effect of nigrostriatal lesion, pramipexole treatment and nigrostriatal lesion combined with pramipexole treatment on the associative loop mediated by the orbitofrontal cortex / dorsomedian striatum pathway and visualized by a synaptic plasticity deficit.