Développement d'hydrogels poreux 3D vascularisés à base de polysaccharides pour l'ingénierie tissulaire

Development of vascularized 3D porous polysaccharide-based hydrogels for tissue engineering

• Auteur / Autrice : Chau Le Bao
• Direction : Frédéric Chaubet, Teresa Simon-Yarza
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 15/12/2022
• Etablissement(s) : Paris 13
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de bio-ingénierie cardiovasculaire pour la thérapie et pour l'imagerie médicale (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Blanchemain
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Teresa Simon-Yarza, Nicolas Blanchemain, Sophie Lerouge, Laurent Muller, Céline Falentin-Daudre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Blanchemain, Sophie Lerouge

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hydrocolloïdes

Médecine régénératrice

Néovascularisation

Mots clés libres

Hydrogel

Modèles in vitro

Vascularisation

Hydrogel

In vitro models

Vascularization

Résumé

Le réseau vasculaire est essentiel dans plusieurs fonctions biologiques, notamment le maintien de l'homéostasie, l'apport de nutriments, les échanges gazeux et l'élimination des déchets métaboliques [1]. Les limites de diffusion de l'oxygène et des nutriments étant d'environ 200 µm, les cellules situées en périphérie d'un capillaire sont plus susceptibles d'être exposés à un stress hypoxique et d'induire une apoptose [1]. La présence d'un réseau vasculaire fonctionnel est un atout clé dans le développement de modèles physiologiquement pertinents pour l'ingénierie tissulaire et la médecine régénérative. Pour les études in vitro, l'utilisation de modèles vascularisés donnerait un aperçu plus réaliste des événements physiopathologiques et de la réponse aux médicaments, contribuant ainsi au développement de modèles plus prédictifs et cliniquement précis [2,3]. L'objectif de ce projet de doctorat est de développer un hydrogel favorisant la formation de vaisseaux pour être utilisé comme modèle in vitro pour l'ingénierie tissulaire. Une méthode de fabrication permettant de contrôler la microarchitecture des hydrogels polysaccharides a été mise au point pour former des microcanaux de l'ordre des veinules et des artérioles en utilisant un modèle sacrificiel. Ensuite, une méthode a été développée pour fonctionnaliser les hydrogels à l'aide de protéines recombinantes avec des signaux pro-angiogéniques (YIGSR et VEGF). Différentes combinaisons spatiales de ces séquences bioactives ont permis la modulation de différents comportements des cellules endothéliales. Enfin, les matériaux pro-angiogéniques ont été adaptés pour une plateforme microfluidique afin de permettre le développement d'un organe sur puce imitant le phénomène de lésion hépatique induite par des médicaments.

The vasculature is a key element in several biological functions including homeostasis maintenance, nutrients supply, gas exchange, and metabolic waste removal [1]. Since the diffusion limits of oxygen and nutrients has been reported to be around 200 µm, cells located farther from a capillary will most likely undergo hypoxia and apoptosis [1]. Presence of a functional vascular network plays a pivotal role in achieving physiologically relevant bioengineered models for tissue engineering and regenerative medicines. For in vitro studies, the use of vascularized models would provide more realistic insights into human pathophysiological events and drug response, thus, contributing to the development of more predictive and clinically accurate in vitro models [2,3]. The aim of this doctoral project is to develop a hydrogel favoring vessel formation to be used as an in vitro model for tissue engineering applications. Fabrication method to control the microarchitecture of polysaccharide hydrogels were developed and sacrificial templating was employed to form microchannels in the range of venules and arterioles. Next, a spatial control coating method was developed to functionalize the hydrogels using recombinant proteins with pro-angiogenic signals (YIGSR and VEGF). Different spatial combinations of these bioactive sequences modulated different endothelial cell behavior. Finally, the developed pro-angiogenic materials were applied and adapted in a microfluidic platform to support the development of an organ-on-chip device mimicking drugs-induced-liver-injury phenomenon.