Développement de nanovecteurs hybrides or-polymères pour la thérapie du cancer du pancréas

Development of gold-polymer hybrid nanovectors for pancreatic cancer therapy

• Auteur / Autrice : Celia Arib
• Direction : Jolanda Spadavecchia
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 25/11/2022
• Etablissement(s) : Paris 13
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis)
• Jury : Président / Présidente : Joël Eyer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joël Eyer, Bernard Humbert, Patrick Saulnier, Natacha Bessis
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bernard Humbert, Patrick Saulnier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Foie

Pancréas

Nanomédecine

Nanoparticules

Mots clés libres

Nanomédecine

Nanoparticules d'or

Thérapie

Nanomedicine

Gold nanoparticles

Therapy

Résumé

La nanomédecine est l'un des domaines en plein essor qui présente de nouvelles techniques de diagnostic et de traitement du cancer, elle peut faire intervenir différents types de nanomatériaux. Notamment, les nanoparticules d'or (AuNPs), qui possèdent des propriétés physicochimiques et optiques uniques. Ces propriétés en font un outil intéressant pour la thérapie chimiothérapeutique ciblée, l'imagerie tumorale et la thérapie photothermique. L'objectif de cette thèse est de développer et d'optimiser plusieurs formulations de nanovecteurs, afin d'améliorer la délivrance d'agents thérapeutiques. La première étape a été de concevoir une nouvelle génération de nanovecteurs qui ont été synthétisés par complexation de biomolécules (enzymes; albumine de sérum bovin (BSA), Superoxyde dismutase de Manganèse (MnSOD), catalase (CAT)) au sel d'or. Dans une seconde partie, nous avons développé un nanovecteur organique basé sur la complexation d'un polymère, le polyéthylène glycol diacide (PEG-COOH) avec un cofacteur (FAD). Ce complexe sera un précurseur pour le développement d'un nanovecteur hybride. La FAD joue un rôle clé dans un large éventail de réactions d'oxydoréduction cellulaires, qui sont impliquées dans les mécanismes métaboliques. L'objectif final est de développer plusieurs formulations de flavine pour le traitement du cancer. Ces nanovecteurs ont été caractérisés par des techniques physico-chimiques, en parallèle d'études in vitro. Enfin dans la dernière partie, nous avons développé un nanovecteur hybride à partir de sel d'or, et de peptides de pénétration cellulaire (Neurofilament à chaîne légère (NFL), Transcription Transactivator (TAT) et Vimentin (VIM)). Ces peptides sont connus pour leur capacité à traverser la membrane cellulaire. La caractérisation de ces nanovecteurs a été réalisée par différentes techniques de spectroscopie, suivie d'études de stabilité, d'internalisation cellulaire et d'études in vitro. Les deux nanovecteurs peptidiques complexés avec des nanoparticules d'or et FAD-PEG ont été appliqués sur des études in vivo de cancer du pancréas et du foie. Le but de ces études était de voir l'effet thérapeutique des nanovecteurs et leur impact sur le système immunitaire et les éventuels effets secondaires qui peuvent être générés. Ces études ont montré que les les NFL-BIOT-PEG-AuNPs et PEG-FAD peuvent être des candidats intéressants pour le traitement du cancer.

Nanomedicine is one of the growing fields that presents new techniques for diagnosis and treatment of cancer, it may involve different types of nanomaterials. Notably, gold nanoparticles (AuNPs), which possess unique physicochemical and optical properties. These properties make them an interesting tool for the targeted chemotherapeutic therapy, tumor imaging and photothermal therapy. The objective of this thesis is to develop and optimize several nanovector formulations, to improve the delivery of therapeutic agents. The first step was to design a new generation of nanovectors which were synthesized by complexation of biomolecules (enzymes ; Bovine Serum Albumin (BSA), Manganese Superoxide Dismutase (MnSOD), catalase (CAT)) to the gold salt. In the second part, we developed an organic nanovector based on the complexation of a polymer, polyethylene glycol diacid (PEG-COOH) with a cofactor (FAD). This complex will be a precursor for the development of a hybrid nanovector. FAD plays a key role in a wide range of cellular redox reactions, which are involved in metabolic mecanisms. The final goal is to develop several formulations of flavin for the cancer treatment. These nanovectors have been characterized by physicochemical techniques, in parallel of in vitro studies. Finally, in the last part, we developed a hybrid nanovector from gold salt, and cell penetration peptides (Light Chain Neurofilament (NFL), Transcription Transactivator (TAT) and Vimentin (VIM)). These peptides known for their ability to cross the cell membrane. The characterization of these nanovectors were performed by different spectroscopy techniques, followed by stability studies, cellular internalization and in vitro studies. Both peptide nanovectors complexed with gold nanoparticles and FAD-PEG were applied on pancreatic and liver cancer in vivo studies. The aim of these studies were to see therapeutic effect of the nanovectors and their impact on the immune system and the possible side effects that may be generated. These studies has shown that PEG-FAD and NFL-BIOT-PEG-AuNPs can be interesting cadidates for the treatment of cancer.