Un nouveau design d'anticorps pour le traitement des métastases cérébrales des cancers du sein HER-2

A Fab fragment of trastuzumab to treat HER2 overexpressing breast cancer brain metastases

• Auteur / Autrice : Eurydice Angeli
• Direction : Guilhem Bousquet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 31/03/2022
• Etablissement(s) : Paris 13
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Marqueurs cardiovasculaires en situation de stress (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Xavier Declèves
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Declèves, Angèle Viola, Nicolas Penel, Mélanie Di Benedetto
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Angèle Viola, Nicolas Penel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Soins médicaux

Cancer du sein

Métastases cérébrales

Mots clés libres

Métastases

Cérébrales

Cancer du sein

Brain

Metastases

Breast Cancer

Résumé

Le cancer du sein est la première cause de mortalité chez la femme en France. Parmi les différents sous types de cancers du sein, 15% sont caractérisés par une surexpression du récepteur HER-2. Les anticorps thérapeutiques anti HER-2 ont révolutionné la prise en charge de ces patientes, mais environ 50% développent des métastases cérébrales difficilement contrôlables, du fait d’un défaut de passage des anticorps à travers la barrière hémato-encéphalique, et d’un efflux majeur du cerveau vers le sang. Cet efflux se fait via le récepteur FcRn. Dans ce travail de Thèse, des fragments d’anticorps, dépourvus d’affinité pour le FcRn, ont été conçu. Après sa synthèse à l’aide de vecteurs procaryotes, nous avons validé l’efficacité et la tolérance de ces nouveaux anticorps in vitro et in vivo. Enfin, nous avons fait la preuve de concept de leur excellente distribution cérébrale, grâce à l’absence d’efflux du cerveau vers le sang, après injections intra-thécales chez le rat. Ce travail fait la démonstration que la synthèse de fragments d’anticorps est une solution prometteuse pour traiter les métastases cérébrales des patientes atteintes de cancers du sein avec surexpression de la protéine HER-2.

Breast cancer is the leading cause of death in women in France. Among the different subtypes of breast cancers, 15% are characterized by overexpression of the HER-2 receptor. Therapeutic antibodies have revolutionized the management of these patients, but about 50% develop brain metastases that are difficult to control, due to a defect in passage through the blood-brain barrier (BBB), and a major efflux of antibodies from the brain to the blood via the FcRn receptor. In this Thesis work, a new design of antibody fragments, devoid of affinity for FcRn, was conceived. After its synthesis using prokaryotic vectors, we validated the efficacy and tolerance of this new antibody, in vitro and in vivo. We have finally proved the pharmacological concept of its absence of efflux from the brain to the blood, after intra-thecal injections in rats. This work demonstrates that the synthesis anti-HER2 antibody fragments is a promising solution for treating brain metastases in breast cancer patients with overexpression of the HER-2 protein.