Risques infectieux à fort impact des nouvelles thérapeutiques immunomodulatrices dans le psoriasis : étude pharmaco-épidémiologique à partir des données du SNDS

Severe infectious risks of new immunomodulatory therapeutics in psoriasis : pharmacoepidemiological study based on SNDS data

• Auteur / Autrice : Laetitia Penso
• Direction : Émilie Sbidian, Mahmoud Zureik
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - recherche clinique
• Date : Soutenance le 21/10/2022
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Epidemiology in dermatology and evaluation of therapeutics (Créteil) - Epidemiology in Dermatology and Evaluation in Therapeutics / EpiDermE
• Jury : Président / Présidente : Bernard Bégaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mahmoud Zureik, Denis Jullien, Emmanuel Oger, Catherine Droitcourt, Raphaèle Seror, Julien Kirchgesner
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Denis Jullien, Emmanuel Oger

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biomédicaments

Psoriasis

Mots clés libres

Infections

Psoriasis

Thérapeutique

Biomédicaments

Infectious diseases

Therapeutic

Psoriasis

Biologics

Résumé

Le psoriasis est une maladie cutanée inflammatoire chronique dont la prévalence chez l’adulte est estimée à 4% en population française. Il n’existe pas de traitements curatifs. Les formes modérées à sévères nécessitent un traitement systémique incluant les biomédicaments, dont l’offre ne cesse d’augmenter depuis les années 2000 avec 11 molécules disponibles en France. Du fait de leurs actions immunosuppressives, un sur-risque d’infections graves est attendu, et des précautions sont prises avant l’introduction de ces traitements, notamment la mise à jour du carnet vaccinal. Les résultats de tolérance des essais cliniques ont une portée limitée due à un manque de puissance pour les évènements rares tels que les infections graves et des limites de validités externes puisque 30 à 78% des patients psoriasiques issu de cohortes nationales ne seraient pas éligibles à un essai portant sur un biomédicament. Les données des études observationnelles disponibles sont quant à elles contradictoires. Par ailleurs, il existe un défaut de couverture vaccinale chez 70% des patients psoriasiques sous biomédicament. La survenue de la pandémie à la COVID-19, a soulevé de nouvelle question sur le risque d’infection et/ou de décès chez les patients psoriasiques sous biomédicament ou autre traitement systémique. Les données préliminaires de registres auto-déclaratif internationaux comme PsoProtect, étaient rassurantes mais limitées à un nombre restreint de patients. L’objectif de ce travail de thèse était (i) d’évaluer le risque d’infections sévères des patients psoriasiques nouveaux utilisateurs de biomédicament selon le biomédicament initié en prenant un autre biomédicament comme comparateur ; (ii) d’étudier le risque de hospitalisation ou de mortalité à l’hôpital pour COVID-19 chez les patients psoriasiques selon le profil de traitements utilisé ; (iii) et d’estimer l’impact de l’adhésion au calendrier vaccinal pneumococcique recommandé pour les initiations de biomédicament, sur le risque infectieux pulmonaire. La source de données des travaux de la thèse était les données en vie réelle du Système National des Données de Santé (SNDS) comprenant 98% de la population française. Dans un premier temps, nous avons montré un risque infectieux différentiel selon le biomédicament initié avec une sur-risque retrouvé pour les initiateurs d’adalimumab (HRp de 1.22, IC95% 1.07 – 1.38) et d’infliximab (1.79, 1.49 – 2.16) et un sous-risque d’infection grave sous ustékinumab (0.79, 0.67 – 0.94), par rapport à l’étanercept. Les traitements biologiques les plus récents (anti IL17 et anti IL23) n’étaient pas associées à un sur-risque infectieux par rapport à l’étanercept. On retrouvait également la prise concomitante de corticostéroïde au cours de la biothérapie comme facteur de risque d’une infection grave et notamment de l’infection pulmonaire. Aucun risque de formes graves de la COVID-19 (hospitalisation ou décès à l’hôpital pour COVID-19) était retrouvé au cours de la pandémie sous traitement systémique. Enfin nous n’avons pas pu montrer d’effet protecteur de la vaccination anti-pneumocoque à l’initiation d’un biomédicament et ceux quelques soit la définition retenue de l’exposition. Ces trois études ont permis d’apporter des preuves quant à la sécurité des biomédicaments vis à vis du risque infectieux. Les risques différentiels rapportés et le sur-risque sous corticothérapies pourront aider les prescripteurs dans leur choix thérapeutique.

Psoriasis is a chronic, immune-mediated skin disease that affects 4% of the french population. There is currently no cure for psoriasis. However systemic non-biologic therapies, targeted therapies or biologics are commonly used to manage moderate to severe psoriasis. With the fast emergence of these new therapeutics, 11 biologics are commercialized in France. These treatments have immunosuppressive action thus patients with moderate to severe psoriasis may be at increased risk of serious infection depending on the biologic agent used. Safety precautions as vaccination update are usually taken before starting a biologic treatment. Clinical trials did not observe an increased risk of serious infection, but they are not adequately powered to assess rare events as serious infection and have limited external validity because 30% to 78% of psoriasis patients receiving biologics in national cohorts are ineligible for randomized controlled trials. Observational studies have had diverging results, used different methodologies, and mostly used non-biologic agents as a comparator and prevalent users (immortal and depletion bias). In addition, 70% of psoriasis patients using biologic do not have the full vaccination coverage as they should (population at risk). The COVID-19 pandemic has raised new safety issue (hospitalisation and death by COVID-19) regarding the use immunosuppressive treatment as systemic treatment (including biologic). Preliminary results from international registry were reassuring but the number of patients was limited. The purpose of this theses was to (i) estimate the risk of serious infection of biologic new user patients in psoriasis taking into account the biologic initiated ; (ii) study the risk of hospitalization or in-hospital mortality due to COVID-19 during the first and second wave of the pandemic in psoriasis related treatment ; (iii) search and estimate, if there is, a protective effect of a the recommended pneumococcal vaccination uptake in biologic new user, on serious pulmonary infection. The source of data for the thesis was the French national health data system (Système National des Données de Santé [SNDS]) which covers 98% of the French population. First, we have shown a differential risk of serious infection depending on which biologic was initiated. New users of adalimumab (1.22, IC95% 1.07 – 1.38) and infliximab (1.79, 1.49 – 2.16) were more at risk then new users of etanercept, new users of ustekinumab were less at risk (0.79, 0.67 – 0.94). We also found that the concomitant use of systemic corticosteroid increased the risk of serious infection, notably the risk of pulmonary infection. We did not find a risk of hospitalization or in-hospital mortality due to COVID-19 during the pandemic in psoriasis patients under systemic treatment. Lastly, we were not able to show a protective effect of the pneumococcal vaccination uptake in biologic new user regardless the exposition definition used. These three studies had given more information about biologic safety and the risk of serious infection. The differential risk among biologic initiation and the increased risk with the concomitant use of systemic corticosteroid during the biotherapy, observed during the these should help clinical practitioner in their therapeutic choice.