Impacts de la pollution atmosphérique sur le phénotype pulmonaire de la mucoviscidose : étude expérimentale sur deux modèles précliniques

Impacts of ambient air pollution on the pulmonary phenotype of Cystic Fibrosis : an experimental study in two preclinical models

• Auteur / Autrice : Marion Blayac
• Direction : Sophie Lanone, Patrice Coll
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie et recherche clinique
• Date : Soutenance le 07/12/2022
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) - Institut Mondor de Recherche Biomédicale / IMRB
• Jury : Président / Présidente : Carole Planès
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Lanone, Patrice Coll, Carole Planès, Harriet Corvol, Guillaume Garçon, Abdel Wahid Mellouki
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Harriet Corvol, Guillaume Garçon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pollution atmosphérique -- Effets physiologiques

Mucoviscidose

Mots clés libres

Pathologies pulmonaires

Mucoviscidose

Modèles animaux

Atmosphères réalistes complexes

Chambre de simulation atmosphérique

Pulmonary diseases

Cystic fibrosis

Animal models

Complex realistic atmospheres

Atmospheric simulation chamber

Résumé

La mucoviscidose est une maladie génétique due à une mutation du gène CFTR qui code pour un canal chlorure épithélial. La pathologie se caractérise par une diminution progressive de la fonction respiratoire qui conditionne l’essentiel de la morbidité et de la mortalité de la maladie. Il existe une grande diversité génétique des patients qui s’accompagne d’une grande variabilité phénotypique, ceci même entre des individus présentant les mêmes mutations. Cela laisse supposer la mise en jeu d’autres facteurs d’origine génétique ou environnementale. Parmi les pistes évoquées, le rôle de la pollution atmosphérique nous a paru intéressant à considérer, celle-ci représentant le risque environnemental le plus important pour la santé. L'objectif de cette thèse était d'étudier par une approche expérimentale les effets de la pollution atmosphérique sur le phénotype pulmonaire de la mucoviscidose chez deux modèles murins dédiés. Pour cela, j’ai utilisé la chambre de simulation atmosphérique CESAM permettant de simuler au laboratoire des atmosphères multiphasiques réalistes. Cette chambre est couplée à des isolateurs permettant l’exposition d’organismes vivants aux atmosphères simulées. Nous avons ainsi simulé différents types d’atmosphères urbaines de niveau de pollution différents, représentatives des villes de Paris et de Pékin en été et en hiver, auxquelles nous avons exposé les modèles murins pendant 18H et 72H. Les effets biologiques ont ensuite été caractérisés par l’étude des structures et de la fonction pulmonaires, de la production de mucus et de la réponse inflammatoire et oxydative. Une exposition aux différentes atmosphères semblerait ainsi entraîner une stimulation de la sécrétion de mucus associée à une augmentation de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, du stress oxydant et de l’expression de protéases pulmonaires. Les effets observés étaient plus importants chez les souris atteintes de mucoviscidose par rapport aux souris saines, le type de réponse dépendant de la composition chimique de l’atmosphère considérée. Suite à ces constats, la pollution atmosphérique est donc fortement suspectée de contribuer à la physiopathologie de la mucoviscidose en augmentant la sévérité de la maladie.

Cystic Fibrosis (CF) is a genetic disease due to a mutation of the CFTR gene encoding for an epithelial chloride channel. The disease is characterized by a progressive loss of respiratory function responsible for most of the morbidity and mortality of the disease. CF patients show an important genotypic variability along with a great phenotypic diversity between patients with the same mutations. This suggests the implication of other factors, either genetic or environmental. Among these factors, one that is of interest is air pollution, indeed representing the most important environmental risk for health. The objective of this thesis was to study, using an experimental approach, the effects of air pollution on CF pulmonary phenotype in two dedicated murine models. I used CESAM atmospheric simulation chamber to simulate at the laboratory multiphasic realistic atmospheres. This chamber is coupled to mice isolators allowing to expose living organisms to the simulated atmospheres. We simulated different types of urban atmospheres, with different levels of air pollutants, representative of Paris and Beijing atmospheres in summer and winter conditions. Mice were exposed to these atmospheres for 18H and 72H. Biological effects were then characterized by studying lung structure and function, mucus production as well as inflammatory and oxidative response. Exposure to urban atmospheres tended to stimulate mucus secretion and increased inflammatory biomarkers, oxidative stress, and expression of pulmonary proteinases. The effects were more important in CF mice compared to healthy mice and the type of response induced depended on the chemical composition of the considered atmosphere. Based on these effects, air pollution is highly suspected to contribute to CF physiopathology by increasing the severity of the disease.