L'enzyme immunosuppressive IL4I1 : mécanismes de modulation de la réponse lymphocytaire T

Immunosuppressive enzyme IL4I1 : mechanisms of modulation of the T lymphocyte response

• Auteur / Autrice : Jérôme Gatineau
• Direction : Flavia Castellano, Valérie Molinier-Frenkel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 21/01/2022
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) - Institut Mondor de Recherche Biomédicale / IMRB
• Jury : Président / Présidente : Roberta Foresti
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Flavia Castellano, Valérie Molinier-Frenkel, Jérôme Delon, Nathalie Bonnefoy, Mario Ollero, Fatah Ouaaz, Philippe Chavrier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jérôme Delon, Nathalie Bonnefoy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes -- Activation

Interleukine 4

Mots clés libres

Enzyme

Il4i1

Lymphocyte T CD8

Récepteur

Enzyme

Il4i1

T CD8 lymphocytes

Receptor

Résumé

L’enzyme Interleukin-4 induced gene 1 (IL4I1) est une oxydase des L-acides aminés produite par des cellules présentatrices d’antigènes, y compris les macrophages infiltrant les tumeurs de la plupart des cancers humains. L’IL4I1 est capable d’inhiber in vitro et in vivo la prolifération des lymphocytes T CD4 et CD8 et d’induire la différenciation des lymphocytes T naïfs en lymphocytes T régulateurs. Ses propriétés dépendent de la consommation de la phénylalanine et de la production de peroxyde d'hydrogène par sa réaction enzymatique. Cependant, les mécanismes moléculaires des effets de l'IL4I1 sur les cellules T ne sont pas entièrement définis. Nous avons récemment observé que l’IL4I1 est sécrétée au sein de la synapse immunologique et s'accompagne d'une liaison à la surface des lymphocytes T. Les objectifs de ce travail de thèse étaient d’identifier un récepteur de l’IL4I1 puis de comprendre le rôle de cette interaction dans les mécanismes suppressifs de l’enzyme. Dans cette étude, nous avons montré qu’IL4I1 interagit avec la protéine TMPRSS13. La récente pandémie causée par la Covid-19 a permis de faire le lien entre TMPRSS13 et TMPRSS2. TMPRSS2 a été décrite comme importante dans l’infection virale. Dans ce sens, La deuxième partie de l’étude a permis de démontrer que le récepteur de l’IL4I1 participe à l’infection virale en clivant la protéine S et bloque ainsi l’infection. Réciproquement, nous avons réussi à valider que la protéine virale agit en compétition avec IL4I1 pour se lier à TMPRSS13. Bien que cette étude nous ai permis d’identifier un récepteur d’IL4I1 et un potentiel inhibiteur, la participation de cette interaction sur l’inhibition des lymphocytes T reste à élucider afin de pouvoir cibler IL4I1 dans la thérapie contre le cancer.

The immunosuppressive enzyme IL4I1 : understanding its mechanisms of action on T lymphocytesThe enzyme Interleukin-4 induced gene 1 (IL4I1) is an L-amino acid oxidase produced by antigen-presenting cells, including tumor-infiltrating macrophages of most human cancers. IL4I1 is able to inhibit the proliferation of CD4 and CD8 T lymphocytes in vitro and in vivo and induces the differentiation of naive T lymphocytes into regulatory T lymphocytes. Its properties depend on the phenylalanine depletion and the hydrogen peroxide production by the enzymatic reaction. However, the molecular mechanisms of the effects of IL4I1 on T cells are not fully defined. We recently observed that IL4I1 is secreted within the immunological synapse and is accompanied by binding to the surface of T lymphocytes. The objectives of this thesis work were to identify an IL4I1 receptor and then to understand the role of this interaction in the suppressive mechanisms of the enzyme. In this study, we showed that IL4I1 interacts with the TMPRSS13 protein. The recent pandemic caused by Covid-19 made it possible to make the link between TMPRSS13 and TMPRSS2. TMPRSS2 has been described as important in viral infection. In this sense, Part 2 of the study demonstrated that the IL4I1 receptor participates in viral infection by cleaving the S protein and thus blocks the infection. Conversely, we have succeeded in validating that the viral protein acts in competition with IL4I1 to bind to TMPRSS13. Although this study allowed us to identify an IL4I1 receptor and an inhibitory potential, the participation of this interaction on the inhibition of T lymphocytes remains to be elucidated in order to be able to target IL4I1 in cancer therapy.