Caractérisation de l’activité antivirale d’une nouvelle famille de petites molécules à large spectre antiviral inhibitrices des cyclophilines sur le virus respiratoire syncytial humain et repositionnement de médicaments dans le cadre de la pandémie du SARS-CoV-2

Characterization of human respiratory syncytial virus antiviral activity by a novel family of broad spectrum small molecules cyclophilin inhibitors and drug repositioning in the context of the SARS-CoV-2 pandemic

• Auteur / Autrice : François Berry
• Direction : Jean-Michel Pawlotsky, Slim Fourati
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 21/01/2022
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
• Jury : Président / Présidente : Sylvie Van der Werf
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Michel Pawlotsky, Slim Fourati, Marie-Anne Rameix-Welti, Constance Delaugerre, Nicolas de Prost
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Anne Rameix-Welti, Constance Delaugerre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antiviraux

Virus respiratoire syncytial humain

Mots clés libres

Cyclophiline

Vrs

SMCypI

SARS-CoV-2

Antiviraux

Cyclophilin

Rsv

SMCypI

SARS-CoV-2

Antivirals

Résumé

Le virus respiratoire syncytial humain (hVRS) est un agent majeur, ubiquitaire, des infections virales respiratoires. Le hVRS est responsable de la bronchiolite du nourrisson. Il est également à l’origine d’infections respiratoires sévères chez les personnes âgées, les sujets immunodéprimés et les patients souffrant de broncho-pneumopathies chroniques, à l’origine d’une morbi-mortalité importante (>100 000 morts par an dans le monde). À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement antiviral efficace, et aucun vaccin prophylactique. Des travaux récents, réalisés au sein de notre laboratoire, ont permis de générer de novo, à l’aide d’une approche de “fragment-based drug discovery“, une nouvelle famille de petites molécules non-peptidiques inhibant fortement l’activité des cyclophilines. Les cyclophilines sont des protéines cellulaires porteuses d'une activité peptidyl-prolyl cis-trans isomérase (PPIase) jouant divers rôles dans le métabolisme cellulaire. Les cyclophilines sont détournées de leurs fonctions cellulaires pour jouer un rôle important dans le cycle viral par de nombreuses familles de virus à ARN. Notre équipe a montré que ces nouvelles molécules inhibaient fortement la réplication du VHC, du VIH-1 et de différentes souches de coronavirus (Ahmed-Belkacem A, et al., Nature Communications 2016). Des résultats plus récents nous ont permis de montrer que ces molécules inhibaient également des virus de l’ordre des mononegavirilae, telles que le hVRS. Les expériences de « temps d’addition » in vitro suggèrent que ces molécules bloquent le cycle viral après l’entrée virale, possiblement au moment de la phase réplicative du cycle viral du hVRS. Nos inhibiteurs de cyclophilines constituent donc un outil unique d’étude du rôle des cyclophilines dans le cycle viral du hRSV, ainsi que des candidats sérieux pour le développement d’antiviraux efficaces contre cette infection importante en santé humaine.

Respiratory Syncytial Virus (RSV) is a major agent, ubiquitous, of viral respiratory infections. RSV is responsible of infant bronchiolitis. Moreover, it is the origin of severe respiratory infections in elders, immunosuppressed and patients suffering of chronic bronchopneumopathies, leading to an important morbi-mortality (>100 000 deaths per year worldwide). Today, no antiviral treatment is effective, nor prophylactic vaccin.Recent works, realised within our laboratory, permitted to generate de novo, thanks to a fragment-based drug discovery approach, a new family of small molecule inhibiting cyclophilins activity. Cyclophilins are cellular proteins carrying a peptidyl prolyl cis trans isomerase function (PPIase), necessary to various roles in cellular metabolism. Cyclophilins are highjacked from their cellular function by many families of viral RNA to play an important role in viral cycle. Our team demonstrated that this new molecules strongly inhibit replication of HCV, HIV-1 and various strain of coronavirus (Ahmed-Belkacem A, et al., Nature Communications 2016). More recent results permitted us to demonstrate that this molecules inhibit aswell viruses from mononegavirilae, such as hRSV. ''Time of addition'' experiments in vitro suggest that this molecules block viral cycle after viral entry, possibly at replicative phase of viral cycle of hRSV. Our cyclophilins inhibitors are a unique work tool of cyclophilins role in viral cycle of hRSV, and serious candidates to antiviral development effective against this important infection in human health.Respiratory Syncytial Virus (RSV) is a major agent, ubiquitous, of viral respiratory infections. RSV is responsible of infant bronchiolitis. Moreover, it is the origin of severe respiratory infections in elders, immunosuppressed and patients suffering of chronic bronchopneumopathies, leading to an important morbi-mortality (>100 000 deaths per year worldwide). Today, no antiviral treatment is effective, nor prophylactic vaccin.