Effets bénéfiques de la finerénone, antagoniste du récepteur minéralocorticoïde, dans les conséquences cardiovasculaires d'un syndrome métabolique, chez des souris en conditions de post-ménopause ou après amaigrissement de souris mâles obèses.

Benefits of the mineralocorticoid receptor antagonist finerenone in the cardiovascular consequences of a metabolic syndrome in postmenopausal mice or after weight loss of obese male mice.

• Auteur / Autrice : Marie Pieronne deperrois
• Direction : Antoine Ouvrard-Pascaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 05/05/2022
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement de préparation : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Endothélium, valvulopathies et insuffisance cardiaque - EnVi - Endothélium, valvulopathies et insuffisance cardiaque (Rouen ; 2012...)
• Jury : Président / Présidente : Jane-Lise Samuel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antoine Ouvrard-Pascaud, Jane-Lise Samuel, Estelle Louiset, Laurent Sallé
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Pierre Benitah, Benjamin Lauzier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Obésité

Antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes

Insuffisance cardiaque gauche

Mots clés libres

Insuffisance cardiaque

Dysfonction diastolique

Finérénone

Récepteur minéralocorticoïde

Obésité

Heart failure

Diastolic dysfunction

Finerenone

Mineralocorticoid receptor

Obesity.

Résumé

Les patients obèses et les femmes en post-ménopause montrent une prévalence plus élevée de dysfonction diastolique ventriculaire gauche, pouvant évoluer en insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. A ce jour, aucune stratégie thérapeutique n’est adaptée à ces patients. Néanmoins, il a été montré que le système rénine-angiotensine-aldostérone était pathologiquement suractivé dans un contexte d’insuffisance cardiaque. C’est pourquoi nous avons testé l’efficacité de la finérenone, un antagoniste du récepteur minéralocorticoïde non-stéroïdien, dans deux modèles murins d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée.La première étude porte sur des souris mâles nourries par un régime riche en graisses pendant 16 semaines. Au terme de ces 16 semaines, le régime alimentaire est normalisé pour deux groupes de souris, dont un reçoit le traitement par la finérénone pendant 8 semaines. Les résultats obtenus montrent que l’amaigrissement conduit à une amélioration des paramètres métaboliques, mais que seul l’ajout du traitement par la finérénone permet une amélioration franche de la dysfonction diastolique et de la capacité d’exercice.La seconde étude porte sur des souris ovariectomisées à l’âge de 4 mois puis traitées par la finérénone pendant 1 mois à l’âge de 7 mois. Les résultats obtenus montrent une amélioration de la dysfonction diastolique, soutenue par une amélioration de la fonction coronaire et de la capacité d’exercice.En conclusion, la finérénone améliore la dysfonction cardiovasculaire, la fonction coronaire et la capacité d’exercice dans ces deux modèles murins de dysfonction diastolique associée à une altération des paramètres métaboliques. Ces études soulignent l’intérêt du récepteur minéralocorticoïde comme cible pharmacologique dans le traitement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée.

Obese patients and postmenopausal women show a higher prevalence of left ventricular diastolic dysfunction, which may progress to heart failure with preserved ejection fraction. To date, no therapeutic strategy is adapted to these patients. Nevertheless, it has been shown that the renin-angiotensin-aldosterone system is pathologically overactivated in the context of heart failure. In this context, we tested the efficacy of finerenone, a non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist, in two mouse models of heart failure with preserved ejection fraction.The first study involved mice fed a high-fat diet for 16 weeks. At the end of 16 weeks, the diet was normalized in two groups of mice, one of which received treatment with finerenone for 8 weeks. The results show that normalization of the diet shows an improvement of the metabolic parameters, but only the addition of the finerenone treatment allows a clear improvement of the diastolic dysfunction and of the exercise capacity.The second study involved ovariectomized mice at 4 months of age and then treated with finerenone for 1 month at 7 months of age. The results show an improvement in diastolic dysfunction, supported by an improvement in coronary function and exercise capacity.In conclusion, finerenone improves cardiovascular dysfunction, coronary function, and exercise capacity in these two mouse models of diastolic dysfunction associated with altered metabolic parameters. These studies highlight the interest of the mineralocorticoid receptor as a pharmaceutical target in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction.