Diversité clinico-radiologique des microangiopathies cérébrales : Etude phénotypique et génétique de l’angiopathie amyloïde cérébrale et des calcifications cérébrales primaires

Clinico-radiological diversity of cerebral microangiopathies : Phenotypic and genetic study of cerebral amyloid angiopathy and primary cerebral calcifications

• Auteur / Autrice : Lou Grangeon
• Direction : David Wallon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 16/12/2022
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement de préparation : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer and Brain Genomics - Cancer and Brain Genomics (Rouen ; 2022-....)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuel Touzé
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Wallon, Emmanuel Touzé, Gaël Nicolas, Elisabeth Tournier-Lasserve
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yannick Béjot, Sonia Alamowitch

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génétique

Facteurs de risque

Troubles de la cognition

Hémorragie cérébrale

Microangiopathies

Angiopathie amyloïde cérébrale

Mots clés libres

Calcifications cérébrales primaires

Angiopathie amyloïde cérébrale

Micronagiopathies cérébrales

Hématomes cérébraux

Troubles cognitifs

Gène APP

Peptide Aβ

Facteur de risque génétique

Cerebral amyloid angiopathy

Primary brain calcifications

Cerebral microangiopathy

Intracerebral Hemorrhage

Cognitive impairment

APP gene

Aβ peptide

Genetic risk factors

Résumé

L’angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) et les calcifications cérébrales primaires (CCP) sont deux types de microangiopathie cérébrale caractérisées par des dépôts au niveau de la paroi des petits vaisseaux (respectivement dépôts de peptide Aβ ou dépôts phosphocalciques). Ces entités recouvrent une importante hétérogénéité clinique malgré une convergence sur le plan physiopathologique vers des altérations de l’unité neuro-vasculaire dans les deux cas. Une meilleure caractérisation des phénotypes cliniques, radiologiques et biologiques permettrait d’améliorer la précision du diagnostic et la connaissance des facteurs pronostiques de l’AAC et des CCP. De plus une meilleure compréhension des facteurs génétiques impliqués contribueraient à l’identification des mécanismes sous-jacents impliqués, étape nécessaire pour identifier de futures cibles thérapeutiques. Les deux objectifs généraux de ce travail ont été l’étude de la diversité clinico-radiologique de plusieurs formes de ces microangiopathies et l’étude de leur déterminisme génétique.Dans un premier temps, nous avons pu identifier un phénotype bien reconnaissable, incluant des signes moteurs au premier plan avec dysarthrie initiale, atrophie cérébelleuse et un pattern de calcifications sévères avec atteinte pontique du tronc cérébral dans une forme autosomique récessive de CCP liée à des mutations nouvellement décrites de MYORG (n= 16 patients). Concernant ensuite les AAC, une étude visant à mieux caractériser un phénotype particulier d’AAC, les formes inflammatoires et concernant 48 patients, a permis de les intégrer comme un sous-type d’AAC notamment favorisé par la présence d’un génotype APOEε4. À l’inverse, une importante hétérogénéité clinique et radiologique a pu être décrite chez 24 porteurs de duplications du gène APP, une forme héréditaire de maladie d’Alzheimer et d’AAC. La recherche de variations génétiques impliquant le gène APP ou les gènes adjacents n’a pas permis d’expliquer cette variabilité d’expression qui semble donc potentiellement liée à d’autres modulateurs d’expression clinique. Pour palier cette importante hétérogénéité, il était important de rechercher d’autres marqueurs, non cliniques, contribuant à établir un diagnostic précoce et de précision. Ainsi les biomarqueurs du liquide cérébro-spinal(LCS) et plus particulièrement le dosage du peptide Aβ40 chez n=63 patients, ont montré une altération dans plus de 85% des cas d’AAC et pourraient améliorer les performances des critères radiologiques modifiés de Boston qui a ce jour ne tiennent pas compte de cette information. De plus certaines caractéristiques d’un hématome lobaire, visibles déjà sur le scanner sans injection comme l’extension en doigt de gant et l’hémorragie sous-arachnoïdienne aigue associée contribuent également au diagnostic d’AAC comme le montre le travail réalisé chez 102 patients aux urgences avec hémorragie intracérébrale. Par ailleurs, le déterminisme génétique de l’AAC est actuellement insuffisamment investigué. L’identification pour la première fois d’une triplication du gène APP souligne l’importance de la recherche systématique de mutations causales mais aussi d’anomalie du nombre de copies de ce gène en cas d’AAC précoce. Néanmoins, ces formes exceptionnelles ne sauraient expliquer l’ensemble des formes d’AAC, majoritairement sporadiques. Dans l’objectif d’explorer l’hypothèse d’une contribution polygénique dans l’AAC, avec intervention de facteurs de risque génétiques, un premier travail a permis de connaitre la distribution des variants pathogènes concernant SORL1, TREM2, ABCA7, ABCA1 et ATP8B4, tous liés à la voie amyloïde (production ou clairance du peptide Aβ) et déjà identifiés dans la maladie d’Alzheimer.A l’avenir, une étude cas-témoin avec l’objectif de recruter une cohorte de 100 patients permettra de préciser l’impact des variants rares au sein de ces gènes et définir les risques qu’ils confèrent.

Cerebral amyloid angiopathy (CAA) and primary brain calcifications (PBC) are two types of cerebral microangiopathy characterized by deposits in the wall of small vessels (Aβ peptide deposits or phosphocalcic deposits). These entities are related to an important clinical heterogeneity despite a convergence on the pathophysiological level as the alterations of the neuro-vascular unit in both cases. A better characterization of the clinical, radiological and biological phenotype would improve the accuracy of the diagnosis and the knowledge of prognostic factors in CAA and PBC. Furthermore, a better understanding of the genetic factors would contribute to the identification of the underlying mechanisms involved, a necessary step to future therapeutic targets. To contribute to this goal, the two general aims of this work were to study the clinical-radiological diversity of several forms of these microangiopathies and to study their genetic determinism. First, we were able to identify a distinct phenotype, including major motor signs with initial dysarthria, cerebellar atrophy and extensive calcifications, notably pontine in an autosomal recessive PCC linked to MYORG mutations (n=16 patients). A study focusing on CAA inflammatory forms gathered 48 patients and has integrated them as a subtype of CAA, possibly promoted by the presence of an APOEε4 genotype. Conversely, significant clinical and radiological heterogeneity was described in 24 patients carrying duplication of the APP gene, an inherited form of Alzheimer's disease and CAA. The search for genetic variations involving the APP gene or adjacent genes did not explain this variability in expression, which therefore seems to be potentially linked to other modulators of clinical expression. To overcome this significant heterogeneity, it was important to search for other, non-clinical, markers to help in early and accurate diagnosis. Thus, cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers, and more particularly the determination of Aβ40 peptide in n=63 patients, showed an alteration in more than 85% of CAA cases and could improve the performance of the modified Boston radiological criteria which to date do not take this information into account. In addition, certain characteristics of a lobar hematoma, already seen on the non-contrast CT scan, such as finger-like extension and associated subarachnoid hemorrhage also contribute to the diagnosis of CAA, as shown by the study of 102 emergency patients with intracerebral hemorrhage. Furthermore, the genetic determinism of CAA is currently insufficiently investigated. The identification for the first time of a triplication of the APP gene underlines the importance of systematically searching for punctual mutations but also for copy number variation of this gene in early-onset CAA. Nevertheless, these rare cases cannot explain the majority of sporadic forms of CAA. We therefore studied the polygenic hypothesis with the involvement of several genetic risk factors in CAA. In order to explore the hypothesis of a polygenic contribution in CAA, with the intervention of genetic risk factors, a first work was performed to know the distribution of pathogenic variants within SORL1, TREM2, ABCA7, ABCA1 and ATP8B4 genes, all of them linked to the amyloid pathway (production or clearance of Aβ peptide) and already identified in Alzheimer's disease. In the future, a case-control study with the objective of recruiting a cohort of 100 patients should allow to specify the impact of rare variants within these genes and to better define the risks they confer. In addition, the pursuit of genome-wide analyses of very early CAA cases, in particular by comparing the index case with its two unaffected relatives (n=4 currently available), will provide an opportunity to identify new genes and potentially new pathophysiological mechanisms of CAA