Cristallisation en continu - Contribution à la mise en œuvre de la résolution pasteurienne de l'Ιbuprοfène racémique dans un cristalliseur Cοuette-Τaylοr

Continuous crystallization - Contribution to the implementation of the Pasteurian resolution of racemic Ibuprofen in a Couette-Taylor crystallizer

• Auteur / Autrice : Laureline Marc
• Direction : Gérard Coquerel, Jean-Marie Schneider
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 25/11/2022
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physique, sciences de l’ingénieur, matériaux, énergie (Saint-Etienne du Rouvray, Seine Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Sciences et méthodes séparatives (Mont-Saint-Aignan (Seine-Maritime) ; 2000-...)
• Partenaire(s) de recherche : Entreprise : SEQENS
• Jury : Président / Présidente : Samuel Petit
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Dupray
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Béatrice Biscans, Woo-Sik Kim

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse en flux continu

Stéréochimie

Cristallisation

Résolution (chimie)

Inclusions fluides

Plan d'expérience

Ibuprofène

Mots clés libres

Résolution chirale en continu par formation de sels diastéréoisomères

Cristalliseur Couette-Taylor

Ibuprofène

Plan d’expériences

Inclusions fluide

Cristaux fibreux

Continuous chiral resolution by diastereomeric salt formation

Couette-Taylor crystallizer

Ibuprofen

Design of experiments

Fluid inclusions

Fibrous crystals

Résumé

L'objectif principal du travail décrit dans ce manuscrit est la mise en œuvre du procédé de résolution chirale de l'ibuprofène racémique (rac-Ibu) par formation de sels diastéréoisomères avec la S-αMethylBenzylAmine (S-αMBA) dans un cristalliseur continu appelé cristalliseur Couette-Taylor (CT).Dans un premier temps, le système à résoudre a été étudié, ce qui a conduit à la révision du diagramme de phase entre les deux diastéréoisomères puisqu'une solution solide partielle enrichie en S-Ibu-S-αMBA a été mise en évidence. Les cristaux de ss-S-Ibu-S-αMBA présentent un aspect fibreux surprenant, favorisant la formation d'inclusions fluides biphasiques. Les investigations sur ces particules ont permis de formuler des hypothèses autour de leur nature fibreuse, et d’élaborer une procédure pour limiter l'apparition d'inclusions fluides.Après une étude minutieuse du montage, les expériences en continu avec le Couette-Taylor ont été réalisées au travers de deux plans d'expériences (DoE) différents. Le rendement obtenu en mode continu est inférieur à celui obtenu en mode ‘batch’, mais cela peut être largement contrebalancé par l'amélioration exceptionnelle de la productivité d'au moins 1,5 fois, et jusqu'à 30 fois. De plus, le passage du mode ‘batch’ au mode continu semble assurer l'accès à des excès diastéréoisomériques élevés, de manière répétable.Malheureusement, des problèmes d'incrustation ont été rencontrés au cours des expériences en continu. Les causes et les solutions potentielles ont été longuement discutées, ce qui a conduit à la proposition d'un montage en continu original.

The main objective of the work described in the present manuscript was to implement the chiral resolution of racemic Ibuprofen (rac-Ibu) by diastereomeric salt formation with S-αMethylBenzylAmine (S-αMBA) in a continuous crystallizer called Couette-Taylor (CT) crystallizerFirstly, the system to resolve was investigated, which led to the revision of the phase diagram between the two diastereomers since a partial solid solution enriched in S-Ibu-S-αMBA was evidenced. The crystals of ss-S-Ibu-S-αMBA exhibit a surprising fibrous aspect, favoring the formation of biphasic fluid inclusions. Investigations on these particles served the formulation of hypotheses around their fibrous nature, and the development of a procedure to limit the occurrence of fluid inclusions.After a careful design of the continuous set-up, Couette-Taylor experiments were performed through two different designs of experiments (DoE). The continuous mode resulted in lower yield than batch mode, but this can largely be counterbalanced by the outstanding improvement of the productivity of at least 1.5 times, and up to 30 times. Also, the transfer from batch to continuous mode seems to ensure the access to high diastereomeric excesses, in a repeatable manner.Unfortunately, encrustation issues were encountered during the continuous experiments. The causes and potential solutions were extensively discussed leading to the proposition of an original continuous CT set-up.