Valorisation d'alcènes fluorés en réaction d'addition de Michael

Valorization of versatile fluoroacrylates in Michael addition

• Auteur / Autrice : Xin Huang
• Direction : Samuel Couve-Bonnaire, Tatiana Besset
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 04/04/2022
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement de préparation : Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Saint-Etienne-du-Rouvray ; 1985-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2000-....)
• Jury : Président / Présidente : Xavier Guinchard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Samuel Couve-Bonnaire, Tatiana Besset, Sami Lakhdar, Thierry Brigaud, Philippe Jubault
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sami Lakhdar, Thierry Brigaud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Stéréochimie

Catalyse asymétrique

Fluoroalcènes

Chiralité

Synthèse asymétrique

Réaction d'aza-Michael

Organocatalyse

Fluor -- Composés organiques

Mots clés libres

Composés organofluorés

Réaction d'addition de Michael

Organofluorine compounds

Organocatalysis

Michael addition reaction

Diastereoselective synthesis

Enantioselective synthesis

Asymmetric synthesis

Résumé

Les composés organofluorés, en raison des propriétés uniques de l’atome de fluor, sont largement utilisés dans divers domaines comme les matériaux, la chimie pharmaceutique ou encore l’agrochimie. Parmi les modes d’obtention de ces molécules fluorées, la Réaction d’Addition de Michael (RAM) a été très peu utilisée alors qu’elle apparait comme une stratégie très intéressante pour accéder à de nouveaux motifs fluorés d’intérêt. En effet, la RAM est connue depuis longtemps comme une voie d’accès dia- et énantio-sélective à de multiples composés polyfoinctionnalisés. Néanmoins, cette réaction a été très peu appliquée aux accepteurs de Michael fluorés (voir chapitre 1 bibliographique). Dans cette thèse, nous avons donc développé de nouvelles methodologies de synthèse pour construire de manière diastéréosélective (voire énantiosélective) des produits fluorés originaux par réaction d’addition de Michael organocatalysée. Différents nucléophiles ont été utilisés en addition conjuguée sur des dérivés carbonylés α-fluorés α,β-insaturés et plus particulièrement sur les acrylates α-fluorés. Dans la première partie de cette thèse (chapitre 2), nous avons développé une réaction d’addition de Michael de thiophenols (sulfa-Michael addition) surdes acrylates fluorés polysubstitués dans des versions racémiques et énantiosélectives. De plus, deux analogues fluorés du Diltiazem et du Tiazesim, des biomolécules d’intérêt pharmaceutique, ont été synthétisés avec succès. Dans la deuxième partie de cette thèse (chapitre 3), nous avons pour la première fois mis au point une addition de Michael hautement diastéréosélective d’oxyde de phosphine (phospha-Michael addition) sur des trifluorométhylacrylates polyfonctionnalisés; cette méthode a également été appliquée à des fluorométhylacrylates polyfonctionnalisés. Dans la dernière partie de cette thèse (chapitre 4), nous présentons d’autres réactions d’addition de Michael que nous avons étudié avec nos accepteurs fluorés incluant des esters, cétones et aldéhydes α-fluorés, α,β-insaturés.

On one hand, due to the unique properties of the fluorine atom, organofluorinated compounds play an important role in various fields including drug development, crop protection, and material science. On the other hand, Michael addition reaction (MAR) has been wildly used in contemporary synthesis to access multifarious functionalized products owing to its significant atom economy for the diastereo- and enantioselective bond formation. The combination of MAR and fluorine chemistry to afford organofluorinated compounds through the building-block strategy appears as an attractive strategy, but little attention has been paid in this area (see Chapter 1). Therefore, in my Ph.D. thesis, we mainly focused on the synthesis of organofluorinated compounds by organocatalytic MAR to α-fluorinated α,β-unsaturated carbonyl substrates. In the first part of this thesis (Chapter 2), we described a sulfa-Michael addition to polysubstituted α-fluoroacrylates in both non-enantioselective and enantioselective versions. Furthermore, two fluorinated analogues of Diltiazem and Tiazesim were successfully synthesized. In the second part of this thesis (Chapter 3), we developed a highly diastereoselective phospha-Michael addition to α-trifluoromethylacrylates for the first time, and this method was also applied to α-fluoromethylacrylates. In the last part of this thesis (Chapter 4), we discussed the various reactions attempted to enlarge the scope of Michael addition reaction with our α-fluorinated Michael acceptors including fluorinated ester, ketone, and aldehyde.