Caractérisation cytokinique et en imagerie hybride TEP-IRM de 2 modèles murins d'inflammation aortique et conséquences thérapeutiques

Cytοkinic and PET-MR hybrid imaging characterization of 2 mouse models of aortic inflammation and therapeutic consequences

• Auteur / Autrice : Samuel Deshayes
• Direction : Achille Eric Aouba, Alain Manrique
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique
• Date : Soutenance le 29/11/2022
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie et stratégies d'imagerie du remodelage cardiovasculaire (Caen) (2022-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Georgin-Lavialle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Ghezzi, Youssef Bennis, Kim Heang Ly
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Catherine Ghezzi, Youssef Bennis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux

Aortite

Souris de laboratoire

Apolipoprotéine E

Interleukine 1

Athérosclérose

Artérite temporale

Mots clés libres

Artérite à cellules géante

Giant cell arteritis

Large-vessel involvement

Aortitis

Interleukin-1

Apolipoproteins E

Atherosclerosis

Résumé

L’artérite à cellules géantes (ACG) et l’athérosclérose sont deux maladies aortiques inflammatoires sources d’une importante morbimortalité du fait de ressources thérapeutiques curatives ou préventives non spécifiques, limitées et essentiellement basées sur la corticothérapie pour la première et les mesures hygiénodiététiques et les hypolipémiants pour la seconde. Leur physiopathologie repose sur l’implication de nombreuses cellules sanguines et/ou tissulaires, musculaires ou conjonctives et leurs principales chimiokines et cytokines pro-inflammatoires. Ces acteurs inflammatoires apparaissent relativement communs aux deux maladies, mais leur implication y est logiquement très différente du fait de leur présentation clinique et évolutive distincte, respectivement sur un mode aigu ou très chronique. Du fait de cette relative communauté pathogénique, de leur présentation anatomoradiologique et démographique proche, l’amélioration de la connaissance de leur physiopathologie, et en corollaire, de leur prise en charge thérapeutique nécessite, de notre point de vue, leur évaluation duale par confrontation préclinique immunohisto-radiologique de l’atteinte aortique, qui leur est commune, à l’aide de modèles animaux. Cette démarche séquentielle correspond respectivement aux hypothèses, aux objectifs et à la méthodologie dérivée de ce travail. Il s’agira de tester de manière inédite chez la souris, d’une part l’implication prioritaire des cytokines impliquées en pathogénie humaine et/ou ciblées en thérapeutique, et, d’autre part la faisabilité des méthodes modernes d’imagerie fonctionnelle utilisées dans l’ACG, afin d’évaluer la pertinence des modèles murins avec les maladies humaines respectives.Concernant l’ACG, nous avons utilisé l’un des seuls modèles précliniques d’aortite inflammatoire disponibles, le modèle murin IL1rn-/-. Nous avons montré que la tomographie par émission de positons-imagerie par résonance magnétique (TEP-IRM) au 18F-fluorodésoxyglucose (FDG) est un outil non invasif pertinent pour l’évaluation de l’inflammation aortique in vivo, ouvrant la voie à des études longitudinales et notamment thérapeutiques. De plus, nos résultats renforcent le rôle conjoint de l’interleukine-1 et -6, mais aussi suggèrent un rôle du microbiote, notamment intestinal, dans la physiopathologie de l’aortite dans ce modèle. L’implication de l’interleukine-1 dans la physiopathologie de l’ACG est confortée par notre série de 6 patients atteints d’ACG réfractaire traités par anakinra, un antagoniste du récepteur de l’interleukine-1, qui semble aussi efficace sur l’atteinte des gros vaisseaux.Concernant l’athérosclérose, nos résultats sur la comparaison de 2 modèles d’accélération de ce processus chez la souris ApoE-/- montrent que l’alimentation par régime occidental permet d’augmenter significativement la composante inflammatoire de l’athérosclérose, au contraire de l’insuffisance rénale chronique. De plus, la TEP-IRM au 18F-FDG ne semble pas être suffisamment sensible pour détecter cette inflammation aortique. D’autres radionucléides que le 18F-FDG pourraient être intéressants pour cibler de façon plus spécifique la composante inflammatoire de l’athérosclérose.Ces résultats démontrent la pertinence des modèles murins respectifs d’aortite d’ACG et d’athérosclérose avec les deux affections humaines, et permettront des travaux précliniques de traitements anti-cytokiniques et/ou immunosuppresseurs conventionnels chez la souris, dont l’évaluation par TEP-IRM au 18F-FDG pour l’ACG permettra de sélectionner les régimes thérapeutiques les plus prometteurs à tester en essais cliniques prospectifs chez l’Homme. En outre, la perspective d’une particulière efficacité de l’anti-interleukine-1 sur les aortites de l’ACG ouvrirait une première étape de médecine personnalisée. Enfin, ce travail pose des perspectives d’amélioration de la standardisation des modèles murins d’athérosclérose ApoE-/-.

Giant cell arteritis (GCA) and atherosclerosis are two inflammatory diseases of the aorta that cause significant morbimortality due to limited non-specific curative or preventive therapeutic resources, based essentially on corticosteroids for the former and hygienic-dietary measures and lipid-lowering drugs for the latter. Their pathophysiology is based on the involvement of several blood and/or tissue, muscle or connective tissue cells and their main chemokines and pro-inflammatory cytokines. These inflammatory actors appear to be relatively similar in both diseases, but their involvement is logically very different due to their distinct clinical presentation and evolution, in an acute or very chronic mode, respectively. Because of this relative pathogenic community and their similar anatomoradiological and demographic presentation, the improvement of our knowledge of their pathophysiology and, as a corollary, of their therapeutic management requires, from our point of view, their dual evaluation by preclinical immunohisto-radiological confrontation of the aortic involvement, which is common to both diseases, using animal models. This sequential approach corresponds to the hypotheses, the objectives and the methodology derived from this work, respectively. The aim is to test in an unprecedented way in mice, on the one hand, the involvement of the main cytokines involved in human pathogenesis and/or targeted in therapy, and, on the other hand, the feasibility of modern functional imaging methods used in GCA, in order to evaluate the relevance of the mouse models with the respective human diseases.Concerning GCA, we used one of the only available preclinical models of inflammatory aortitis, the IL1rn-/- mouse model. We showed that 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography-magnetic resonance imaging (PET-MRI) is a relevant noninvasive tool for the assessment of aortic inflammation in vivo, paving the way for longitudinal and especially therapeutic studies. Moreover, our results reinforce the joint role of interleukin-1 and -6, but also suggest a role of the microbiota, particularly the gut microbiota, in the pathophysiology of aortitis in this model. The involvement of interleukin-1 in the pathophysiology of ACG is supported by our series of 6 patients treated with anakinra, an interleukin-1 receptor antagonist, which also appears to be effective in large vessel involvement.Concerning atherosclerosis, our results on the comparison of 2 models of acceleration of atherosclerosis in ApoE-/- mice show that the Western diet significantly increases the inflammatory component of atherosclerosis, in contrast to chronic renal failure. Furthermore, 18F-FDG PET-MRI does not appear to be sufficiently sensitive to detect this aortic inflammation. Other radionuclides than 18F-FDG could be interesting to target more specifically the inflammatory component of atherosclerosis.These results demonstrate the relevance of the respective mouse models of GCA aortitis and atherosclerosis with the two human conditions, and will allow preclinical studies of anti-cytokine and/or conventional immunosuppressive treatments in mice, whose evaluation by 18F-FDG PET-MRI for GCA will allow the selection of the most promising therapeutic regimens to be tested in prospective clinical trials in humans. In addition, the prospect of a particular efficacy of anti-interleukin-1 on GCA aortitis would open a first step in personalized medicine. Finally, this work poses prospects for improved standardization of ApoE-/- atherosclerosis mouse models.