Étude de stratégies thérapeutiques ciblant les anomalies calciques dans la Dystrophie Musculaire de Duchenne
Auteur / Autrice : | Anna Creisméas |
Direction : | Caroline Le Guiner, Bodvael Fraysse |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie médecine santé |
Date : | Soutenance le 13/06/2022 |
Etablissement(s) : | Nantes Université |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Nantes) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Translational Research in Gene Therapy |
Jury : | Président / Présidente : Bruno Allard |
Rapporteur / Rapporteuse : Bruno Allard, Ana Buj-Bello |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie héréditaire létale. Elle est due à une absence d'expression de la dystrophine, conduisant à une dégénérescence musculaire progressive, pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif. L'espérance de vie actuelle des patients DMD est de 20 à 40 ans, le décès étant causé par des complications cardia-respiratoires. Des essais cliniques en cours sont basés sur une approche de thérapie génique utilisant des AAVr- microdystrophine (AA Vr-MD), qui permettraient de rapprocher le phénotype des patients DMD à celui d'une dystrophinopathie plus bénigne, la dystrophie musculaire de Becker (DMB). Si les résultats préliminaires de ces essais sont encourageants, la DMB reste une myopathie, avec une espérance de vie réduite. li est donc important de développer des stratégies alternatives ou complémentaires aux traitements basés sur les AAVr-MD. Chez les patients DMD, comme dans les modèles animaux, la nécrose des cellules musculaires est induite par un influx accru de Ca2+ (SPCa), qui semble être liée à une dérégulation de l'activité et/ou de l'expression de canaux ioniques, comme les canaux Transient Receptor Potential (TRP). Nous avons évalué l'implication des canaux TRPC1 et TRPC3 dans la pathogenèse de la DMD dans le muscle squelettique du rat DMOmcix, un modèle animal qui mime la maladie DMD humaine. Nous avons démontré des augmentations précoces de [Ca-''], et de SPCa dans les fibres musculaires EDL des rats DMOmdx, accompagnées d'une augmentation de l'expression du canal TRPC3. Nous avons également montré que l'augmentation de la SPCa chez les rats DMDrndx est liée à un influx de Ca2+ sensible à Pyr1 O, un inhibiteur de TRPC3. L'expression de MD via l'injection d'un AAVr-MD ne prévient que partiellement ces altérations de l'homéostasie du Ca2+, la surexpression de TRPC3, et le déclin de la force musculaire. TRPC3 représente donc une cible thérapeutique de choix pour le développement d'un traitement de la DMD, en complément à la thérapie génique AAVr-MD. Dans cet objectif, nous avons conçu des outils de thérapie géniques ciblant TRPC3 pour lutter contre les dérégulations calciques de la DMD.