Effet d'un traitement périnatal avec un hypocholestérolémiant (cholestyramine) et/ou un antioxydant (vitamine E) sur le développement de l'athérosclérose chez la descendance adulte de souris déficientes en apolipoprotéine E

Effect of perinatal treatment with a cholesterol-lowering drug (cholestyramine) and/or an antioxidant (vitamin E) on the development of atherosclerosis in the adult offspring of apoE-deficient mice

• Auteur / Autrice : Marina Habib
• Direction : Khadija Ouguerram, Hassan Nazih
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie humaine
• Date : Soutenance le 14/10/2022
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie des Adaptations Nutritionnelles (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Dominique Darmaun
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Virginie Mimouni
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Anne Tailleux, Anatol Kontush

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vitamine E

Athérosclérose

Hypercholestérolémie familiale

Mots clés libres

Cholestyramine

Traitements maternels

Riméthylamine-N-oxide

Colestyramine

Maternal treatments

Trimethylamine-N-oxide

Résumé

L’hypercholestérolémie est le facteur de risque majeur de l’athérosclérose, et est souvent accompagnée par un stress oxydant important suite à la peroxydation des lipides. Les études épidémiologiques ont montré que l’hypercholestérolémie maternelle durant la grossesse est associée à un risque accru d’athérosclérose chez la descendance. Dans notre laboratoire, l’effet de l’hypercholestérolémie maternelle sur le développement de l’athérosclérose chez la descendance a été démontrée dans un modèle de souris ApoE déficientes (ApoE-/-), génétiquement hypercholestérolémique. L’objectif de ma thèse était d’étudier l’effet d’un traitement maternel avec un hypocholestérolémiant (la cholestyramine) ou un antioxydant (la vitamine E) sur le développement de l’athérosclérose chez la descendance adulte de souris ApoE-/-. Ces deux traitements maternels, durant la gestation ou la gestation et la lactation, ont permis une réduction significative des plaques d’athérome chez les descendants adultes, sans modification de leur cholestérol plasmatique. Nous avons ensuite étudié les facteurs liés à l’homéostasie du cholestérol chez la descendance comme les acides biliaires ainsi que certains marqueurs de l’athérosclérose et le triméthylamine-N-oxide (TMAO). Nous avons également mesuré l’expression hépatique de quelques microARNs, qui jouent un rôle régulateur dans plusieurs processus athérogènes. Les microARNs sont également de potentiels marqueurs de l’athérosclérose, et sont impliqués dans les mécanismes de programmation fœtale. Les variations observées dans ces facteurs dépendaient du type ainsi que la période de traitement maternel et du sexe des descendants.

Hypercholesterolemia is the major risk factor for atherosclerosis, and is often accompanied by significant oxidative stress as a result of lipid peroxidation. Epidemiological studies have shown that maternal hypercholesterolemia during pregnancy is associated with an increased risk of atherosclerosis in offspring. In our laboratory, we have studied the impact of maternal hypercholesterolemia on the development of atherosclerosis in offspring using ApoEdeficient (ApoE-/-), genetically hypercholesterolemic mouse model. The objective of my thesis was to study the effect of maternal treatment with a cholesterol-lowering drug (cholestyramine) or an antioxidant (vitamin E) on the development of atherosclerosis in the adult offspring of ApoE-/- mice. Both maternal treatments, during gestation or gestation and lactation, resulted in a significant reduction of atherosclerotic plaques in adult offspring, with no change in their plasma cholesterol. We then studied factors related to cholesterol homeostasis in the offspring such as bile acids as well as some markers of atherosclerosis and trimethylamine-N-oxide (TMAO). We also measured the hepatic expression of some microRNAs, which play a regulatory role in several atherogenic processes. MicroRNAs are also potential markers of atherosclerosis and are involved in fetal programming mechanisms. The variations observed in these factors depended on the type and period of maternal treatment and the sex of the offspring