New therapeutic strategies in severe asthma : inhibition of the Rac GTPase-dependent signaling pathway
Nouvelles stratégies thérapeutiques dans l’asthme sévère : inhibition de la voie de signalisation dépendante de la GTPase Rac
Résumé
Asthma is an airway disease characterized by bronchial hyper-responsiveness, tissue remodeling and chronic inflammation. Severe asthma which resists conventional treatments requires new therapeutic strategies. My host team demonstrated in a mouse model of severe asthma an increased activity of the Rac1 GTPase in bronchial smooth muscle cells (SMCs) involved in their hypercontractility and proliferation. This overactivation of Rac1 also existed in other cells, including inflammatory ones. The main objective of my thesis was (i) to confirm the over-activation of Rac1 in severe asthmatics, (ii) to identify the involved inflammatory populations and (iii) the Rac-dependent effector functions in these different cell types. In the NARACAS clinical research protocol (NCT NCT03325088), I confirm in bronchial biopsies from severe asthma patients that Rac is overactivated in SMCs and in infiltrating cells. Eosinophils are identified as the main inflammatory population overactivating Rac in a mouse model of severe house dust mite allergic asthma. By biochemical and cytometric approaches, my results demonstrate Rac activation during eosinophil maturation. Furthermore, inhibition of Rac activity reduces eosinophil degranulation. Together, these results demonstrate that Rac activity levels regulate both eosinophil maturation and degranulation. The development of inhibitors of Rac-dependent signaling pathways could be an innovative strategy to combat bronchial remodeling and its inflammatory determinants.
L’asthme est une pathologie chronique des voies aériennes caractérisée par une hyperréactivité bronchique, un remodelage tissulaire et une inflammation chronique. Les formes sévères résistantes aux traitements conventionnels requièrent de nouvelles stratégies thérapeutiques. Mon équipe d’accueil a démontré dans un modèle murin d’asthme sévère une augmentation d’activité de la GTPase Rac1 dans les cellules musculaires lisses (CML) bronchiques qui participe à leur hypercontractilité et leur prolifération. Cette suractivation de Rac1 est aussi observée dans d’autres types cellulaires, dont les cellules inflammatoires. L’objectif principal de ma thèse a été (i) de confirmer chez les asthmatiques sévères la suractivation de Rac1, (ii) d’identifier les populations inflammatoires concernées et (iii) les fonctions effectrices dépendantes de Rac dans ces différents types cellulaires. Titre : Nouvelles stratégies thérapeutiques dans l’asthme sévère Inhibition de la voie de signalisation dépendante de la GTPase Rac Mots clés : Asthme sévère, Rac GTPase, Eosinophiles, Muscle lisse bronchique Dans le cadre du protocole de recherche clinique NARACAS (NCT NCT03325088), j’ai confirmé sur des biopsies bronchiques de patients asthmatiques sévères la suractivation de Rac dans les CML et dans les cellules infiltrantes. Les polynucléaires éosinophiles ont été identifiés comme la principale population inflammatoire suractivant Rac dans le cadre d’un modèle murin d’asthme allergique sévère aux acariens. Par approches biochimiques et cytométriques, mes résultats démontrent une activation de Rac durant la maturation de l’éosinophile. Par ailleurs, l’inhibition de l’activité de Rac réduit la dégranulation des éosinophiles. L’ensemble de ces résultats démontrent que les niveaux d’activité de Rac régulent à la fois la maturation et la dégranulation des éosinophiles. Le développement d’inhibiteurs des voies de signalisation dépendante de Rac pourrait constituer une stratégie innovante de lutte contre le remodelage bronchique et ses déterminants inflammatoires.
Origine : Version validée par le jury (STAR)