Nouvelles stratégies thérapeutiques dans l’asthme sévère : inhibition de la voie de signalisation dépendante de la GTPase Rac
Auteur / Autrice : | Dorian Hassoun |
Direction : | Vincent Sauzeau |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie, médecine et santé |
Date : | Soutenance le 13/12/2022 |
Etablissement(s) : | Nantes Université |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Nantes) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : L'Institut du Thorax (Nantes) |
Jury : | Président / Présidente : Sophie Brouard |
Examinateurs / Examinatrices : Thomas Trian, Cindy Barnig, Philippe Bonniaud | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Trian, Cindy Barnig |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
L’asthme est une pathologie chronique des voies aériennes caractérisée par une hyperréactivité bronchique, un remodelage tissulaire et une inflammation chronique. Les formes sévères résistantes aux traitements conventionnels requièrent de nouvelles stratégies thérapeutiques. Mon équipe d’accueil a démontré dans un modèle murin d’asthme sévère une augmentation d’activité de la GTPase Rac1 dans les cellules musculaires lisses (CML) bronchiques qui participe à leur hypercontractilité et leur prolifération. Cette suractivation de Rac1 est aussi observée dans d’autres types cellulaires, dont les cellules inflammatoires. L’objectif principal de ma thèse a été (i) de confirmer chez les asthmatiques sévères la suractivation de Rac1, (ii) d’identifier les populations inflammatoires concernées et (iii) les fonctions effectrices dépendantes de Rac dans ces différents types cellulaires. Titre : Nouvelles stratégies thérapeutiques dans l’asthme sévère Inhibition de la voie de signalisation dépendante de la GTPase Rac Mots clés : Asthme sévère, Rac GTPase, Eosinophiles, Muscle lisse bronchique Dans le cadre du protocole de recherche clinique NARACAS (NCT NCT03325088), j’ai confirmé sur des biopsies bronchiques de patients asthmatiques sévères la suractivation de Rac dans les CML et dans les cellules infiltrantes. Les polynucléaires éosinophiles ont été identifiés comme la principale population inflammatoire suractivant Rac dans le cadre d’un modèle murin d’asthme allergique sévère aux acariens. Par approches biochimiques et cytométriques, mes résultats démontrent une activation de Rac durant la maturation de l’éosinophile. Par ailleurs, l’inhibition de l’activité de Rac réduit la dégranulation des éosinophiles. L’ensemble de ces résultats démontrent que les niveaux d’activité de Rac régulent à la fois la maturation et la dégranulation des éosinophiles. Le développement d’inhibiteurs des voies de signalisation dépendante de Rac pourrait constituer une stratégie innovante de lutte contre le remodelage bronchique et ses déterminants inflammatoires.