Etude des mécanismes épigénétiques et épitranscriptomiques impliqués dans l’acquisition de la résistance aux inhibiteurs du cycle cellulaire (CDK4/6) dans les cancers du sein hormonaux dépendants

Study of epigenetic and epitranscriptomic mechanisms involved in acquiring resistance to cell cycle inhibitors (CDK4/6) in homono-dependant breast cancers

• Auteur / Autrice : Florestan Courant
• Direction : Pierre-François Cartron, Jean-Sébastien Frenel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 17/10/2022
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Valérie Geoffroy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabienne Meggetto-Pradelle, Florence Dalenc
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabienne Meggetto-Pradelle, Florence Dalenc

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Palbociclib

Épigénétique

Cancer du sein

Mots clés libres

Épitranscriptomique

Résistance

Biomarqueurs

Breast cancer

Epigenetic

Epitranscriptomic

Palbociclib

Resistance

Biomarkers

Résumé

Depuis plusieurs années, la prise en charge des cancers du sein luminaux repose sur l’utilisation d’inhibiteurs du cycle cellulaire ciblant les kinases CDK4/6 (CDK4/6i) comme le Palbociclib. Malgré des résultats prometteurs, on constate que la plupart des patientes développent une résistance à ces inhibiteurs. Pour surmonter, éviter ou retarder cette résistance, des combothérapies peuvent être mises en place. Afin de proposer un rationnel au design de combothérapies innovantes, nous avons émis l’hypothèse que les reprogrammations épigénétiques et épitranscriptomiques induites par les CDK4/6i pourraient générer des vulnérabilités thérapeutiques « dynamiques/transitoires » pouvant être inhibées par des molécules de thérapies ciblées. Les travaux présentés vont dans ce sens. La surexpression de la protéine BRD4 au sein de cellules Palbocilcib-résistantes et l’intégration de résultats de 3’RNAseq et de BRD4-ChIPseq nous ont conduit à mettre en évidence l’existence de trois options de combothérapies dynamique/adaptative. De plus, nos travaux identifient le niveau de méthylation du gène BRD4 dans le sang des patientes comme pouvant être un biomarqueur de sensibilité à ces combothérapies. L’étude des mécanismes et signatures épitranscriptomiques a ensuite montré que ceux-ci étaient modifiés au sein de cellules Palbocilcib-résistantes et l’intégration de ces résultats nous a également permis de mettre en évidence l’existence d’options de combothérapies dynamiques/adaptatives. En conclusion, l’ensemble de ces travaux supportent l’idée d’utiliser des biomarqueurs épigénétiques et/ou épitranscriptomiques pour le design de combothérapies innovantes s’inscrivant dans un cadre de traitement personnalisé et de précision des cancers.

For several years, the management of luminal breast cancers has been based on the use of cell cycle inhibitors targeting CDK4/6 kinases (CDK4/6i) as the Palbociclib. Despite promising results, most patients develop resistance to these inhibitors. To overcome, avoid or delay this resistance, combotherapy can be implemented. To propose a rationale for the design of innovative combotherapy, we hypothesized that the epigenetic/epitranscriptomic reprogramming induced by CDK4/6i could generate "dynamic/transitory" therapeutic vulnerabilities that could be inhibited by targeted-therapy molecules. The work presented is in line with this idea. The overexpression of BRD4 protein in Palbocilcib-resistant cells and the integration of 3'RNAseq and BRD4-ChIPseq results led us to highlight the existence of three options of dynamic/adaptive combotherapy. Furthermore, our work identifies the methylation level of BRD4 gene in the blood of patients as a possible biomarker of sensitivity to these combotherapy. The study of epitranscriptomic mechanisms and signatures then showed that these were modified in Palbocilcib-resistant cells and the integration of these results led us to highlight the existence of dynamic/adaptive combotherapy options. In conclusion, all of this work supports the idea that epigenetic and/or epitranscriptomic biomarkers can be used to design innovative dynamic/adaptive combotherapy in a personalized and precision cancer treatment framework.