Traitement multimodal du portage intestinal de bactéries multirésistantes avec des probiotiques et des prébiotiques

Multimodal treatment of intestinal carriage of multi-drug resistant bacteria with probiotics and prebiotics

• Auteur / Autrice : Murad Ishnaiwer
• Direction : Michel Dion, Éric Batard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Soutenance le 21/09/2022
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cibles et Médicaments de l'Infection, de l'Immunité (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Geneviève Héry-Arnaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patricia Lepage
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Geneviève Héry-Arnaud, Etienne Ruppé

Mots clés

Mots clés contrôlés

Entérobactéries

Escherichia coli

Résistance aux antibiotiques

Mots clés libres

Portage intestinal

Beta-lactamase à spectre élargi (BLSE)

Antimicrobial resistance

Extended-Spectrum Beta-lactamase (ESBL)

Probiotics

Résumé

L'intestin est le principal réservoir d'entérobactéries multirésistantes (MDRE), et il est urgent d'identifier des traitements de la colonisation intestinale par MDRE. Nos objectifs étaient de tester des traitements innovants de la colonisation digestive par un Escherichia coli producteur de BLSE (EcBLSE) dans un modèle expérimental murin de dysbiose intestinale induite par l'amoxicilline, et de prédire l'efficacité des traitements à partir de la composition du microbiote avant traitement. Dans ce travail, nous avons obtenu une forte activité in vitro de nouvelles souches de B. subtilis contre EcBLSE. Cependant ces souches se sont révélées inactives in vivo. Nous avons ensuite montré une activité temporaire in vivo de souches d’E. coli commensales. En outre, les traitements par Akkermansia muciniphila et inuline étaient efficaces chez la souris, mais uniquement lorsqu'ils étaient associés au pantoprazole. Le pantoprazole seul n'a montré aucun effet sur la colonisation par notre EcBLSE, mais il réduisait la dysbiose induite par l’amoxicilline. Les analyses par qPCR et shotgun sequencing ont identifié Adlercreutzia caecimuris et A. muris parmi d'autres taxons comme prédicteurs de l'efficacité de la combinaison inuline/pantoprazole. Nous avons pu montrer qu’utilisés comme traitement préventif, ils réduisaient significativement les titres fécaux d’EcBLSE Ces taxons pourraient avoir un effet additif sur nos traitements. Il sera donc intéressant de tester de nouveaux mélanges symbiotiques pour diminuer la colonisation intestinale par les EcBLSE. De plus, la forte activité bêta-lactamase détectée dans les fèces avant inoculation d’EcBLSE était remarquablement corrélée à la décolonisation ultérieure, probablement en diminuant la concentration fécale d’amoxicilline et en réduisant la dysbiose induite par l’amoxicilline. Cette étude ouvre donc de nouvelles voies pour le traitement de la colonisation intestinale par les entérobactéries multirésistantes.

The intestine is the main reservoir of multidrug-resistant Enterobacterales (MDRE), and there is an urgent need to identify treatments for intestinal colonization by MDRE. Our objectives were to test innovative treatments for digestive colonization by ESBL Escherichia coli (ESBL-Ec) in an experimental mouse model of intestinal dysbiosis induced by amoxicillin, and to predict the efficacy of treatments from the composition of the microbiota before treatment. We obtained a strong in vitro activity of new strains of B. subtilis against ESBL-Ec. However, these strains were not effective in vivo. We then showed a temporary in vivo activity of commensal E. coli. In addition, treatments with Akkermansia muciniphila and inulin were significantly effective in mice, but only when combined with pantoprazole. Pantoprazole alone showed no effect on ESBL-Ec colonization, but alleviated the effect of amoxicillin on the intestinal microbiota. qPCR and metagenomic analysis identified Adlercreutzia caecimuris and A. muris among other taxa as predictors of efficacy of the inulin/pantoprazole combination. We showed that, administered as a treatment, they significantly reduced fecal titers of ESBL-Ec. These taxa could have an additive effect with other tested treatments. It would be interesting to test such new symbiotic mixtures to reduce intestinal colonization by ESBL-Ec. In addition, the strong beta-lactamase activity detected in feces before ESBL-Ec inoculation was remarkably associated with subsequent decolonization, likely by decreasing amoxicillin fecal concentration and promoting rich gut microbiota. This study therefore opens up new avenues for the treatment of intestinal colonization by multi-drug resistant Enterobacterales .