Physiopathologie moléculaire du syndrome de Brugada au cours du développement cardiaque

Molecular pathophysiology of Brugada syndrome during cardiac development

• Auteur / Autrice : Bastien Cimarosti
• Direction : Guillaume Lamirault, Richard Redon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 22/06/2022
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : L'Institut du Thorax (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Patricia Lemarchand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabienne Lescroart, Vincent Probst, Sylvain Richard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Loredana Martignetti, Francesca Rochais

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches pluripotentes induites

Syndrome de Brugada

Transcriptome

Mots clés libres

Développement cardiaque

Arythmie héréditaire

Transcriptomic

Brugada syndrome

Induced pluripotent stem cells

Résumé

De récentes données génétiques suggèrent que la pathogenèse du syndrome de Brugada (BrS), une arythmie héréditaire entraînant la mort subite de jeunes adultes, pourrait démarrer au cours du développement cardiaque. Ce travail vise, en utilisant le modèle de différenciation cardiaque de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSCs), à mieux comprendre les mécanismes moléculaires physiopathologiques menant au BrS. En générant et en analysant des données transcriptomiques en cinétique au cours de la différenciation cardiaque de lignées d’hiPSCs contrôles, nous avons montré que ce modèle d’étude reproduit, in vitro, les étapes clés du développement cardiaque. En suivant des approches systémiques de la biologie, nous avons ensuite prédit le réseau de régulation de facteur de transcription qui gouverne l’expression des gènes au cours de la différenciation cardiaque. Ce travail a permis de valider ce modèle comme pertinent pour étudier le développement cardiaque humain. Il fournit également de nouvelles connaissances sur les mécanismes de régulation du développement cardiaque humain. La génération de données transcriptomiques au cours de la différenciation cardiaque de lignées d’hiPSCs de patients atteints du BrS a ensuite permis d’identifier que des signatures d’expression géniques spécifiques à ces patients apparaissent au cours de la différenciation cardiaque des hiPSCs, renforçant l’hypothèse d’une origine développementale du BrS. Ces résultats apportent également une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires primordiaux conduisant au BrS et ouvrent la voie à de nouvelles recherches de cibles thérapeutiques pertinentes

Recent genetic data suggest that pathogenesis of Brugada syndrome (BrS), an inherited arrhythmia responsible for sudden cardiac death in young adults can be linked to cardiac development abnormalities. Using human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) cardiac differentiation model, the aim of this work is to better understand the pathological molecular mechanisms leading to BrS. Through the generation and analysis of kinetic transcriptomic data during cardiac differentiation of control hiPSCs lines, we demonstrated that this in vitro model mimics the key steps of cardiac development. With a system biology approach we predicted the transcription factor regulatory network governing gene expression during cardiac . differentiation. This work validates that this model is relevant to study human cardiac development and provides new insight in the regulatory mechanisms governing human cardiac development. Subsequently, generation and analysis of transcriptomic data during cardiac differentiation of BrS hiPSCs lines identified patient-specific gene expression signatures arising during cardiac differentiation of hiPSCs, reinforcing the hypothesis of a developmental origin for BrS. Together, these results contribute to a better understanding of the molecular mechanisms leading to BrS and pave the way for further identification a new therapeutic targets.