Reprogrammation cellulaire pour améliorer la régénération tissulaire altérée dans les pathologies du vieillissement

Cell reprogramming to improve altered tissue regeneration in aging pathologies

• Auteur / Autrice : Enora Le Borgne
• Direction : Ollivier Milhavet, Jean-Marc Lemaître
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 11/03/2022
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut en médecine régénératrice et de biothérapie (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Simon Galas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ollivier Milhavet, Jean-Marc Lemaître, Simon Galas, Frédérique Magdinier, Anne Bouloumié, Armelle Yart, Anaïs Briot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédérique Magdinier, Anne Bouloumié

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches

Vieillissement

Reprogrammation cellulaire

Mots clés libres

Reprogrammation cellulaire

Vieillissement

Pathologies liées à l’âge

Cellules souches

Sénescence

Métabolisme

Cell reprogramming

Aging

Age-Related pathologies

Stem cells

Senescence

Metabolism

Résumé

Le vieillissement est un processus complexe qui se caractérise par l'altération progressive de la physiologie cellulaire et tissulaire. Modulé par des facteurs génétiques et épigénétiques, il s'accompagne d'une modification du métabolisme cellulaire, d'une diminution de la résistance aux différents stress cellulaires et de la sénescence cellulaire. L’objectif de ce travail est d’utiliser la reprogrammation cellulaire comme stratégie visant à retarder les effets du vieillissement, en induisant un rajeunissement global ou en améliorant les capacités régénératrices de l’organisme.L'expression de quatre facteurs de transcription : OCT4, SOX2, KLF4 et c-MYC (OSKM) permet l’induction de la reprogrammation de cellules somatiques en cellules pluripotentes. Procéder à une reprogrammation dite transitoire, c’est-à-dire initier le processus sans atteindre l’état de pluripotence, a un effet immédiat qui efface en partie les marques caractéristiques du vieillissement des tissus et des cellules. Afin de déterminer comment une courte reprogrammation cellulaire transitoire réalisée précocement affecte les processus de vieillissement chez un animal entier, nous avons induit l'expression d'OSKM chez des souris progériques reprogrammables jeunes et avons révélé une augmentation de la longévité sur les âges tardifs et un effet protecteur sur l’intégrité des structures tissulaires et sur les pathologies liées à l'âge, associé à des modifications des signatures épigénétiques dans les tissus. Ces résultats sur les âges tardifs après une reprogrammation transitoire précoce suggèrent un effet mémoire, se maintenant tout au long de la vie. Afin d’expliquer ces effets à long terme, nous avons exploré l’impact d’une reprogrammation transitoire précoce sur le métabolisme. Nous avons pu mettre en évidence une modification globale de la composition corporelle des animaux, avec un ralentissement de la prise de masse grasse dans les âges jeunes et un maintien de cette même masse grasse dans les âges tardifs, associé à une modification globale de l’ultrastructure et de l’activité métabolique du tissu adipeux blanc. Cette transition métabolique semble aussi impacter le tissu musculaire selon une dynamique qui lui est propre.L’identification des mécanismes sous-jacents nous permettra de définir de nouvelles stratégies pour prévenir le vieillissement et la sénescence, à l’origine de l’apparition des pathologies liées à l’âge.

Aging is a complex process characterized by the progressive alteration of cellular and tissue physiology. Modulated by genetic and epigenetic factors, it is accompanied by a modification of the cellular metabolism, a decrease in resistance to various cellular stresses and cellular senescence. The objective of this work is to use cell reprogramming as a strategy to delay the effects of aging by inducing global rejuvenation or by improving the regenerative capacities of the organism.The expression of four transcription factors: OCT4, SOX2, KLF4 and c-MYC (OSKM) allows the induction of somatic cell reprogramming into pluripotent cells. This so-called transient reprogramming, i.e., initiating the process without leading to the pluripotent state, has an immediate effect that partially erases the characteristic marks of tissue and cell aging. In order to determine how an early short transient cellular reprogramming affects aging processes in a whole animal, we induced OSKM expression in young progeric reprogrammable mice and revealed an increase in longevity at late ages and a protective effect on the integrity of tissue structures and on age-related pathologies, associated with modifications of epigenetic signatures in tissues. These results on late ages after an early transient reprogramming suggest a memory effect maintained throughout life. To explain these long-term effects, we explored the impact of an early transient reprogramming on metabolism. We were able to demonstrate a global modification of the body composition of the animals with a decrease of the fat mass gain in the young ages and a maintenance of this same fat mass in the late ages associated with a global modification of the ultrastructure and the metabolic activity of the white adipose tissue. This metabolic transition also seems to impact the muscle tissue with its own dynamics.The identification of the underlying mechanisms will allow us to define new strategies to prevent aging and senescence, which are at the origin of the appearance of age-related pathologies.