Nanosystèmes de délivrance de médicaments pour le traitement des muscles squelettiques dans la dystrophie myotonique

Drug delivery nanosystems for skeletal muscle treatment in myotonic dystrophy

• Auteur / Autrice : Mathieu Repellin
• Direction : Stéphanie Briançon, Manuela Malatesta, Giovanna Lollo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénierie pour le vivant
• Date : Soutenance le 26/07/2022
• Etablissement(s) : Lyon en cotutelle avec Università degli studi (Vérone, Italie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'Automatique, de Génie des Procédés et de génie Pharmaceutique (Lyon)
• Jury : Président / Présidente : Francisco M. Goycoolea
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphanie Briançon, Manuela Malatesta, Giovanna Lollo, Marco Biggiogera
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Francisco M. Goycoolea, Marco Biggiogera

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nanoparticules lipidiques

Acides nucléiques antisens

Thérapie génique

Innovation

Thérapeutique

Myotonie atrophique

Emploi en thérapeutique

Nanoparticules

Mots clés libres

Nanoparticules

Muscle

Thérapie génique

Dystrophie

Nanoparticles

Muscles

Gene delivery

Dystrophy

Résumé

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie génétique de transmission autosomique, caractérisée par une myopathie progressive, une myotonie et une atteinte de plusieurs organes. Cette dystrophie est causée par une expansion anormale d'une répétition trinucléotidique située sur le gène DMPK. La pathogenèse de la DM1 est causée par un gain de fonction de l'ARN transcrit à partir de ces répétitions, modifiant les activités de plusieurs régulateurs d'épissage. Actuellement, aucun remède pour traiter le mécanisme pathologique de la DM1 n'existe sur le marché. Bien que certaines molécules ou acides nucléiques aient été proposées dans un contexte de repositionnement de médicaments ou de thérapie génique, des inconvénients importants demeurent liés à leur délivrance. À cet effet, la nanomédecine représente une approche non virale appropriée pour fournir des traitements à long terme biocompatible avec une biodistribution appropriée. Par conséquent, le projet de recherche de cette thèse a porté sur la mise en place de stratégies thérapeutiques expérimentales basées sur des nanoparticules biocompatibles pour délivrer efficacement des agents thérapeutiques dans les cellules musculaires. Dans ce but, deux stratégies thérapeutiques agissant à différents niveaux du mécanisme pathologique de la DM1 ont été étudiées. Tout d’abord, l'encapsulation d'une petite molécule, la pentamidine, à l'aide de nanoparticules à base d'acide hyaluronique a démontré une internalisation efficace dans les cellules et fibres musculaires murines tout en améliorant une caractéristique pathologique clé dans un modèle cellulaire DM1. Ensuite, des recherches sur les nanoparticules lipidiques en tant que vecteur pour permettre la délivrance d'acide nucléique ont démontré la grande efficacité de ces nanosystèmes pour délivrer différents types d'acides nucléiques dans les cellules musculaires murines et humaines. Enfin, des données préliminaires ont montré l'association efficace d’un oligonucléotide antisens pour traiter le mécanisme pathologique de la DM1, qui s’avère prometteur pour de futures investigations dans des modèles cellulaires et animaux de la DM1. En conclusion, le présent travail ouvre la voie pour répondre au besoin thérapeutique non satisfait de la DM1, en vue d’en arrêter sa progression ou même d'inverser les conséquences de ses dommages génétiques.

Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a genetic disorder of autosomal inheritance, characterized by progressive myopathy, myotonia and multiorgan involvement. This most common adult dystrophy is caused by an abnormal expansion of a trinucleotide repeat located on the DMPK gene. Experimental evidences support that pathogenesis of DM1 is caused by an RNA gain-of-function of the transcribed RNA from these mutant repeats, altering activities of several splicing regulators. Currently, no cure to treat the pathological mechanism of DM1 has reached the market. Although some molecules or nucleic acid-based strategies have been proposed in a context of drug repurposing or gene therapy, important drawbacks remain related to their effective delivery. To this end, nanomedicine represents a suitable non-viral approach to provide long-term treatments with a safe and efficient biodistribution profile. Therefore, the research project of this thesis was to set up experimental therapeutic strategies based on biocompatible nanocarriers to safely and efficiently deliver therapeutic agents in muscle cells. In this purpose, two different therapeutic strategies effective at different levels of the pathological mechanism of DM1 have been investigated. Firstly, the encapsulation of a small molecule, pentamidine, using hyaluronic acid-based nanocarriers has demonstrated an efficient internalization in murine muscle cells and murine muscle fibers while reversing pathological features in a DM1 cell model. Then, the investigations on lipid-based nanoparticles as nucleic acid carriers for enabling nucleic acid delivery has demonstrated the high efficiency of such nanosystems in murine and human muscle cells. Finally, preliminary data showed the efficient association of an antisense oligonucleotide sequence for treating the pathological mechanism of DM1, holding promises for further investigations in DM1 cell and animal models. Overall, the present work may pave the way to novel strategies to tackle the unmet therapeutic need in DM1 to halt the disease progression or even reverse the consequences of the genetic damage.