Bases neuro-fonctionnelles des troubles de l’impulsivité dans la maladie de Parkinson

Neuro-functional bases of impulsivity disorders in Parkinson’s disease

• Auteur / Autrice : Garance Meyer
• Direction : Philippe Boulinguez, Guillaume Sescousse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 30/03/2022
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Neurosciences et Cognition (NSCo) (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon (Bron ; Saint-Priest-en-Jarez ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Christophe Thobois
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Boulinguez, Guillaume Sescousse, Nathalie George, Thilo Van Eimeren, Christelle Baunez, Ana-Raquel Marques
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie George, Thilo Van Eimeren

Mots clés

Mots clés contrôlés

Troubles du contrôle des impulsions

Stimulation cérébrale profonde

Recherche

Innovation

Thérapeutique

Maladie de Parkinson

Mots clés libres

Impulsivité

Inhibition de réponse

Electroencéphalographie

Maladie de Parkinson

Stimulation Cérébrale Profonde

Noyau Sous-thalamique

Oscillations cérébrales

Cognition

Impulsivity

Response Inhibition

Electroencephalography

Parkinson's Disease

Deep Brain Stimulation

Subthalamic Nucleus

Brain oscillations

Cognition

Résumé

La maladie de Parkinson (MP), deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente, est très invalidante. Les traitements actuels, tels que les traitements dopaminergiques et la stimulation cérébrale profonde (SCP), permettent de contrôler ses symptômes moteurs. Mais certains symptômes non-moteurs ainsi que certains effets indésirables de ces traitements restent sans solution thérapeutique satisfaisante. C’est le cas notamment de l’impulsivité, qui se manifeste sous la forme de troubles du contrôle des impulsions (TCIs ; c’est-à-dire jeu pathologique, hypersexualité, alimentation compulsive et achat compulsif) induits par la médication dopaminergique, mais aussi sous la forme de troubles du contrôle inhibiteur consécutifs à la SCP du noyau sous-thalamique (NST). Un problème majeur limitant à ce jour les perspectives thérapeutiques est la méconnaissance de la nature et des bases neuro-fonctionnelles des multiples dysfonctionnements susceptibles d’expliquer les différents types d’impulsivité observés dans la MP. Pour tenter de le résoudre, notre approche repose sur l’utilisation combinée de modèles psychologiques des mécanismes d’intérêt, de tâches cognitives conçues pour les cibler, et de méthodes avancées de traitement du signal électroencéphalographique (EEG) permettant de caractériser l’activité spectrale directement au niveau des sources. Cette stratégie est susceptible d’augmenter substantiellement le pouvoir de discrimination fonctionnelle des mécanismes cérébraux d’intérêt. Dans le Chapitre 1, nous constatons que l’impulsivité des TCIs est généralement considérée comme relevant de dysfonctionnements des mécanismes de motivation, de prise de décision et de récompense. A travers une revue systématique de la littérature en neuro-imagerie, nous montrons que les altérations de l’activité cérébrale associées aux TCIs s’étendent pourtant au-delà du réseau de traitement de la récompense. A travers deux études expérimentales, nous testons l’hypothèse jusqu’ici négligée selon laquelle un dysfonctionnement du contrôle inhibiteur est susceptible de contribuer aux TCIs. Dans la première étude, nous montrons des altérations de l’activité oscillatoire de repos liées à la présence ou à la sévérité des TCIs, qui concernent des régions et bandes de fréquence associées à l’inhibition de réponse. Dans la deuxième étude, nous montrons que les patients souffrant de TCIs sont plus impulsifs dans une tâche de Go/NoGo, et présentent une diminution de l’activité beta pré-stimulus dans des sources localisées dans l’aire motrice supplémentaire et le précuneus, en accord avec l’idée d’un déficit de contrôle inhibiteur proactif. Dans le Chapitre 2, nous vérifions que les effets de la SCP-NST sur le contrôle inhibiteur contribuent à l’amélioration de l’akinésie, mais aussi à une exacerbation de l’impulsivité d’action. Dans une troisième étude expérimentale, nous explorons les mécanismes d’action sous-tendant ces effets, en testant l’hypothèse selon laquelle ceux-ci pourraient dépendre d’une modulation directe, par activation antidromique, de l’activité du cortex moteur supplémentaire (CMS) plutôt que d’une perturbation du relai de la commande inhibitrice par le NST. En accord avec cette hypothèse, les effets de la SCP-NST sur le contrôle inhibiteur (tels que révélés par l’analyse du comportement et de l’activité du CMS) dépendent de la force de la connectivité structurelle entre la région du NST stimulée et le CMS. En conclusion, nos résultats montrent que l’impulsivité dans la MP repose sur des bases neuro-fonctionnelles diverses. Leur identification ouvre la voie à de nouvelles pistes de recherche concernant des solutions thérapeutiques spécifiques.

Parkinson’s Disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder, and has dramatic consequences on patients' life. Nowadays, motor symptoms can be reasonably well-controlled thanks to dopaminergic medication and deep brain stimulation. But other symptoms, as well as side-effects associated with the treatments, still have no satisfactory therapeutic option. This work focuses on one of these side-effects, impulsivity, which can be manifest in the form of Impulse Control Disorders (ICDs; pathological gambling, hypersexuality, compulsive eating and compulsive shopping) induced by dopaminergic medication, or in the form of inhibitory control dysfunctions following subthalamic nucleus deep brain stimulation (STN-DBS). A thorough assessment of the state of the art returns that the nature and neuro-functional bases of the dysfunctions contributing to these forms of impulsivity are unclear, which limits therapeutic progress. To tackle this issue, we rely on 1) the psychological modeling of the cognitive processes of interest (in particular, response inhibition mechanisms), 2) behavioral tasks designed to target precisely these processes, and 3) electroencephalography (EEG) and advanced signal processing techniques (time-frequency analyses performed directly in the source space). Indeed, combining these tools can substantially increase our discriminative power regarding the neurocognitive mechanisms involved. In the first Chapter, we provide evidence against the leading hypothesis in the field, which posits that ICDs only imply dysfunctions of motivation, decision-making and reward processing. Indeed, in a systematic review of neuroimaging studies, we demonstrate various abnormalities beyond the mesocorticolimbic reward circuit. We also argue that the field needs a stronger neurocognitive footing. Then, we test the neglected hypothesis of inhibitory control dysfunctions in PD-ICDs. In a first experimental study, we show that ICDs are associated with abnormal resting-state activity within frequency bands and cortical regions supporting response inhibition. In a second study, we show that patients with ICDs are more impulsive in a Go/NoGo task, and show decreased pre-stimulus beta oscillatory activity in the precuneus and the supplementary motor area, pinpointing dysfunction of proactive inhibitory control. In the second Chapter, we explore the neurophysiological mechanisms that contribute to STN-DBS effects on inhibitory control. Indeed, these effects are relevant for clinical outcome, as they can contribute to akinesia improvement, but also to increased impulsivity. The third experimental study tests the hypothesis that STN-DBS effects on inhibitory control may entail a direct modulation of the supplementary motor cortex activity due to antidromic activation. We show that STN-DBS has a clear effect on inhibitory control, which is visible at both the level of behavior and electrophysiological activity of the supplementary motor cortex in a Go/NoGo task. Importantly, we show that this effect depends on the strength of the structural connectivity between the stimulated area of the STN and the supplementary motor cortex. We propose that STN-DBS impacts inhibitory performance by directly disrupting inhibitory control at the cortical level, rather than the relay of inhibitory signals through the STN. In sum, this work unravels the diverse neuro-functional bases contributing to impulsivity disorders in PD. Their identification paves the way for exploring targeted therapeutic options.