Développement et caractérisation d’un modèle cellulaire cardiaque humain de cardiomyopathie arythmogène - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Development and characterization of a human cardiac cell model of arrhythmogenic cardiomyopathy

Développement et caractérisation d’un modèle cellulaire cardiaque humain de cardiomyopathie arythmogène

Jean-Baptiste Reisqs
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1233633
  • IdRef : 268264236

Résumé

Arrhythmogenic cardiomyopathy is a rare genetic disorder characterized by cardiac dysfunction with the onset of ventricular arrhythmias, often responsible for sudden cardiac death and progressive replacement of cardiomyocytes by fibro-adipose tissue. Cardiac remodeling preferentially affects the right ventricle, but there bi-ventricular forms may be present. A mutation in a desmosomal gene is found in 50% of cases. Among the genes involved, plakoglobin, desmocollin-2, desmoglein-2, desmoplakin, and plakophilin-2 allow the anchoring and maintenance of cardiomyocytes between them. A mutation in one of these genes destabilizes the desmosome, weakening the connection between the cardiomyocytes. This alteration leads to a profound remodeling of the heart, now well defined, which participates in the initiation of arrhythmias. However, the role and impact of cellular mechanisms are poorly understood. To study this pathology, cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells (hiPSC-CM) were used as an exciting cell model to understand the underlying mechanisms for many hereditary cardiac pathologies and experiment with new therapeutic pathways. The development of arrhythmias in arrhythmogenic cardiomyopathy is often considered the result of morpho-structural remodeling of the myocardium. However, studies on electrophysiological remodeling are lacking. Therefore, the main objective of my thesis was to validate our cellular model of arrhythmogenic cardiomyopathy and to study the involvement of alterations in the excitation-contraction coupling in the onset of arrhythmias. Our study model reproduced a consistent phenotype with contractility defects due to electrophysiological and calcium remodeling. Testing anti-arrhythmic drugs, sotalol and flecainide, corrected contraction defects and improved our understanding of their mechanism of action in DSC2 patients. In addition, new therapeutic pathways tested on hiPSC-CMs, targeting the PPAR signaling pathway and the renin-angiotensin-aldosterone system, shown promising results in preventing arrhythmias and could be considered for future studies.
La cardiomyopathie arythmogène est une maladie génétique rare. Elle est caractérisée par un dysfonctionnement cardiaque avec l’apparition d’arythmies ventriculaires, souvent responsables de mort subite par fibrillation ventriculaire et un remplacement progressif des cardiomyocytes par du tissu fibro-adipeux. Le remodelage cardiaque atteint préférentiellement le ventricule droit, mais des formes bi-ventriculaire existent. Une mutation sur un gène desmosomal est retrouvé dans 50% des cas. Parmi les gènes impliqués, la plakoglobine, la desmocolline-2, la desmogléine-2, la desmoplakine et la plakophiline-2 permettent l’ancrage et le maintien des cardiomyocytes entre eux. Une mutation sur l’un de ces gènes, entraîne la déstabilisation du desmosome et une fragilisation de la connexion entre les cardiomyocytes. Ceci conduit à un remodelage myocardique profond, maintenant bien définis, qui participe à l’initiation et au maintien des arythmies. Cependant, les mécanismes cellulaires restent insuffisament compris. Pour étudier cette pathologie, des cardiomyocytes issus de cellules souches pluripotentes induites (hiPSC-CM) ont été utilisés comme modèle cellulaire intéressant afin de comprendre les mécanismes sous-jacents pour une multitude de pathologies cardiaques héréditaires, et d’identifier de nouvelles voies thérapeutiques. L’apparition d’arythmies dans la cardiomyopathie arythmogène est souvent considérée comme étant le résultat d’un remodelage morpho-structurelle du myocarde. Cependant, les études sur le remodelage électrophysiologique font défaut. L’objectif principal de ma thèse était donc de valider notre modèle de cardiomyopathie arythmogène et d’étudier l’implication des altérations du couplage excitation-contraction dans le déclenchement des arythmies. Notre modèle d’étude a été capable de reproduire un phénotype cohérent avec des défauts de contractilité dûs à un remodelage électrophysiologique et calcique. Le test pharmacologique avec des anti-arythmiques, sotalol et flécaïnide, a permis de corriger les défauts de contraction et a amélioré notre compréhension de leur mécanisme d’action chez les patients atteints de la cardiomyopathie arythmogène. De plus, de nouvelles voies thérapeutiques testées sur les hiPSC-CM, ciblant la voie de signalisation PPAR et le système rénine-angiotensine-aldostérone ont montré des résultats prometteurs dans la prévention des arythmies et pourraient être pris en compte pour des études futures.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04013254 , version 1 (03-03-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04013254 , version 1

Citer

Jean-Baptiste Reisqs. Développement et caractérisation d’un modèle cellulaire cardiaque humain de cardiomyopathie arythmogène. Biologie cellulaire. Université de Lyon, 2022. Français. ⟨NNT : 2022LYSE1036⟩. ⟨tel-04013254⟩
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