Thèse soutenue

Développement et caractérisation d’un modèle cellulaire cardiaque humain de cardiomyopathie arythmogène
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Auteur / Autrice : Jean-Baptiste Reisqs
Direction : Philippe Chevalier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie
Date : Soutenance le 18/03/2022
Etablissement(s) : Lyon
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
Laboratoire : Institut NeuroMyoGène (Lyon ; 2016-2021)
Jury : Président / Présidente : Olivier Bernus
Examinateurs / Examinatrices : Philippe Chevalier, Flavien Charpentier, Estelle Gandjbakhch, Delphine Baetz, Sylvain Richard
Rapporteurs / Rapporteuses : Flavien Charpentier, Estelle Gandjbakhch

Mots clés

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Résumé

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La cardiomyopathie arythmogène est une maladie génétique rare. Elle est caractérisée par un dysfonctionnement cardiaque avec l’apparition d’arythmies ventriculaires, souvent responsables de mort subite par fibrillation ventriculaire et un remplacement progressif des cardiomyocytes par du tissu fibro-adipeux. Le remodelage cardiaque atteint préférentiellement le ventricule droit, mais des formes bi-ventriculaire existent. Une mutation sur un gène desmosomal est retrouvé dans 50% des cas. Parmi les gènes impliqués, la plakoglobine, la desmocolline-2, la desmogléine-2, la desmoplakine et la plakophiline-2 permettent l’ancrage et le maintien des cardiomyocytes entre eux. Une mutation sur l’un de ces gènes, entraîne la déstabilisation du desmosome et une fragilisation de la connexion entre les cardiomyocytes. Ceci conduit à un remodelage myocardique profond, maintenant bien définis, qui participe à l’initiation et au maintien des arythmies. Cependant, les mécanismes cellulaires restent insuffisament compris. Pour étudier cette pathologie, des cardiomyocytes issus de cellules souches pluripotentes induites (hiPSC-CM) ont été utilisés comme modèle cellulaire intéressant afin de comprendre les mécanismes sous-jacents pour une multitude de pathologies cardiaques héréditaires, et d’identifier de nouvelles voies thérapeutiques. L’apparition d’arythmies dans la cardiomyopathie arythmogène est souvent considérée comme étant le résultat d’un remodelage morpho-structurelle du myocarde. Cependant, les études sur le remodelage électrophysiologique font défaut. L’objectif principal de ma thèse était donc de valider notre modèle de cardiomyopathie arythmogène et d’étudier l’implication des altérations du couplage excitation-contraction dans le déclenchement des arythmies. Notre modèle d’étude a été capable de reproduire un phénotype cohérent avec des défauts de contractilité dûs à un remodelage électrophysiologique et calcique. Le test pharmacologique avec des anti-arythmiques, sotalol et flécaïnide, a permis de corriger les défauts de contraction et a amélioré notre compréhension de leur mécanisme d’action chez les patients atteints de la cardiomyopathie arythmogène. De plus, de nouvelles voies thérapeutiques testées sur les hiPSC-CM, ciblant la voie de signalisation PPAR et le système rénine-angiotensine-aldostérone ont montré des résultats prometteurs dans la prévention des arythmies et pourraient être pris en compte pour des études futures.