Nanosystèmes biocompatibles pour des applications innovantes de petites molécules thérapeutiques

Biocompatible nanosystems for innovative applications of small therapeutic molecules

• Auteur / Autrice : Ilaria Andreana
• Direction : David Kryza, Barbara Stella, Giovanna Lollo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences Pharmaceutiques et Biomoléculaires
• Date : Soutenance le 21/07/2022
• Etablissement(s) : Lyon en cotutelle avec Università di Torino (Turin, Italie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'Automatique, de Génie des Procédés et de génie Pharmaceutique (Lyon)
• Jury : Président / Présidente : Pietro Matricardi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Kryza, Barbara Stella, Giovanna Lollo, Hervé Hillaireau, Sara Nicoli, Stéphanie Briançon, Giuseppe De Rosa
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pietro Matricardi, Hervé Hillaireau, Sara Nicoli

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microfluidique

Innovation

Anticancéreux

Emploi en thérapeutique

Nanoparticules

Mots clés libres

Nanoparticules

Biocompatible

Réadaptation des médicaments

Nanoprécipitation

Microfluidique

Nanoparticles

Biocompatible

Drug repurposing

Nanoprecipitation

Microfluidic

Résumé

La nanomédecine est une stratégie efficace pour améliorer le potentiel clinique de molécules actives par la formulation de systèmes d'administration de médicaments (DDSs). L'un des principaux obstacles au développement de ces systèmes réside dans leur toxicité éventuelle. L'objectif de ce travail était de développer des nanoparticules (NPs) biocompatibles pour des applications innovantes de petites molécules thérapeutiques. Des NPs à base de lipides et de polymères ont été conçus pour améliorer le potentiel thérapeutique de la pentamidine (PTM) en tant que médicament anticancéreux, en exploitant la technique classique de nanoprécipitation. Cependant, les difficultés de fabrication ont ouvert la voie au développement d’un processus de production innovant. Pour relever les défis de la formulation des NPs, la technologie microfluidique a été proposée pour ses avantages. Ainsi, une étude de transposition de la nanoprécipitation classique au processus microfluidique pour la fabrication de NPs à base d’acide poly(lactique-co-glycolique) (PLGA) a été mise en place, en choisissant un médicament modèle. En outre, l'évaluation biologique des NPs chargées, impliquée dans la réduction de l'inflammation et de la fibrose dans les dystrophies musculaires, a été évaluée. Les résultats biologiques ont démontré une réduction d'une cytokine pro-inflammatoire en présence du médicament. L'administration in vivo de NPs chargées a entraîné une amélioration de l'homéostasie musculaire. Dans la dernière partie du projet, la stéaroyl-L-carnitine (SC) a été utilisée pour marquer les NPs polymériques et cibler activement des récepteurs musculaires spécifiques, à savoir OCTN2. Des tests in vitro sur la lignée cellulaire C2C12 ont démontré une plus grande expression du récepteur OCTN2 sur les myotubes que sur les myoblastes, ce qui a entraîné une plus grande internalisation des NPs. Dans le cadre du repositionnement de médicaments, le PTM a été efficacement encapsulé dans des NPs marquées avec de la SC pour améliorer l'administration de médicaments aux cellules musculaires. Dans l'ensemble, cette thèse a permis d’étudier de manière approfondie les DDS à base de lipides et de polymères pour améliorer l’efficacité thérapeutique de deux petites molécules et a également souligné l'importance de la technique de fabrication sur les caractéristiques des NPs.

Nanomedicine is a potential strategy to improve the clinical applicability of active molecules through the formulation of drug delivery systems (DDSs). One of the main hurdles for developing DDSs lies in their potential toxicity. The aim of the present work was the development of biocompatible nanoparticles (NPs) for innovative applications of small therapeutic molecules. Lipid and polymer-based nanocarriers were designed to improve the therapeutical applicability of pentamidine (PTM) as repurposed anticancer drug, avoiding drug derivatization and exploiting the classical nanoprecipitation technique. However, manufacturing limitations opened the way to the development of innovative production processes. To address challenges in NP formulation, the microfluidic technology has been proposed for its advantages. Thus, a manufacturing translation study of poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA)-based NPs from conventional nanoprecipitation to the microfluidic process was set up, choosing an hydrophobic model drug. Moreover, biological evaluation of loaded NPs, involved in reducing inflammation and fibrosis in muscular dystrophy, was assessed. Biological findings demonstrated a reduction in a pro-inflammatory cytokine in presence of drug. In vivo administration of loaded NPs resulted in an improvement of muscular homeostasis. In the last part of the project, stearoyl-L-carnitine (SC) was used to actively target polymer NPs toward muscular specific receptors, namely OCTN2. In vitro tests on C2C12 cell line demonstrated a higher expression of OCTN2 receptor on myotubes than myoblasts, occurring in increased NPs internalization. In the frame of drug repurposing, PTM has been efficiently encapsulated into SC-associated NPs to enhance drug delivery toward muscular cells. Overall, this thesis provided an extensive investigation of lipid and polymer-based DDSs to improve the therapeutic applicability of two small molecules and underlined the importance of the manufacturing technique for NP features.