Eczémas de contact aux produits chimiques : de la recherche de biomarqueurs au développement de nouvelles approches de diagnostic moléculaire

Contact dermatitis : from biomarker discovery to the development of new molecular diagnostic approaches

• Auteur / Autrice : Marine-Alexia Lefevre
• Direction : Marc Vocanson, Audrey Nosbaum
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 16/12/2022
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre international de recherche en infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Bérard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Vocanson, Marc Pallardy, Nicolas Gaudenzio, Marie Bodinier, Katia Boniface
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Pallardy, Nicolas Gaudenzio

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transcriptome

Haptènes

Marqueurs biologiques

Dermatite de contact

Mots clés libres

Eczéma de contact

Allergie

Irritation

Biomarqueurs

Diagnostic

Patch test

Haptènes

Transcriptome

Contact dermatitis

Allergy

Irritation

Biomarker

Diagnostic

Patch test

Hapten

Transcritpomic

Résumé

L’eczéma de contact (EC) est une dermatose inflammatoire fréquente, induite par l’exposition répétée de la peau à des produits chimiques présents dans notre environnement. La distinction entre les formes allergique (ECA) et irritante (ECI) des EC s'avère souvent difficile en pratique clinique. Ce projet de thèse avait pour objectif de caractériser les signatures moléculaires des inflammations cutanées induites par l’exposition aux allergènes (haptènes) et aux irritants afin d’identifier et valider des biomarqueurs diagnostiques des ECA. Pour ce faire, nous avons conduit trois études cliniques translationnelles chez des patients suspectés d’ECA, en phase active de la maladie ou lors de la réalisation d’un bilan allergologique. Nos travaux ont ainsi mis en évidence (i) l’existence de profils moléculaires et de voies de signalisation uniques caractérisant chaque inflammation. (ii) Par des méthodes de « machine learning », nous avons identifié et validé un ensemble de biomarqueurs permettant de discriminer de façon fiable et robuste les réactions d’ECA des autres formes d’EC. Nous avons également montré que (iii) le même panel de biomarqueurs d’allergie est exprimé à la fois dans les lésions actives d’ECA et celles induites après la pose de patch-tests lors d’un bilan allergologique ; que (iv) leur niveau d’expression corrèle avec l’intensité clinique des réactions ainsi que la dose d’allergène auquel l’individu est exposé ; et finalement, que (iv) leur détection permettrait de stratifier les patients dès la première consultation ; et également d’optimiser l’interprétation des résultats du bilan allergologique. L’ensemble de ce travail démontre que l’analyse moléculaire de l’inflammation cutanée induite par les produits chimiques aide à renforcer le diagnostic clinique des EC. Ces résultats ouvrent également la voie au développement d’outils diagnostiques innovants, qui permettront à terme de simplifier et d’améliorer la prise en charge des patients.

Contact dermatitis (CD) is a common inflammatory skin disease induced by repeated exposure of the skin to environmental chemicals. The distinction between allergic (ACD) and irritant (ICD) forms of CD is often challenging in clinical practice. The aim of this thesis was to characterize the molecular signatures of skin inflammation induced by exposure to contact allergens and irritants in order to identify and validate diagnostic biomarkers of ACD. To this end, we performed three translational clinical studies including patients suffering from CD, in the active phase of their disease or undergoing allergology workups. Our results demonstrated (i) the existence of unique molecular profiles and signaling pathways characterizing each inflammation. (ii) Using machine learning approaches, we identified and validated a minimal set of biomarkers that allow a reliable and robust discrimination between ACD reactions and other types of CD. We also showed that (iii) the same panel of allergy biomarkers is expressed in both active ACD lesions and relevant positive patch-test reactions; (iv) their expression level correlates with the intensity of the clinical reactions as well as with the dose of allergen applied to the skin; and finally, (iv) their detection could allow patient stratification as early as the first consultation; and optimize the interpretation of patch-test results. This work demonstrates that molecular analysis of chemical-induced skin inflammation could help to strengthen the clinical diagnosis of CD. These results also pave the way for the development of innovative diagnostic tools, which will simplify and refine the management of CD patients.