Développement et caractérisation de nouveaux modèles précliniques in-vivo et in-vitro permettant l'étude des tumeurs hypophysaires gonadotropes

Development and characterization of new in-vivo and in-vitro preclinical models allowing the study of gonadotroph pituitary tumors

• Auteur / Autrice : Audrey Ziverec
• Direction : Philippe Bertolino
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 08/12/2022
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Gérald Raverot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Bertolino, Pierre Val, Peter Kamenicky, Anne Barlier, Estelle Louiset
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pierre Val, Peter Kamenicky

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs gonadotropes

Hétérogreffes

Recherche

Tumeurs

Innovation

Thérapeutique

Hypophyse -- Tumeurs

Mots clés libres

Tumeurs hypophysaires

Tumeurs gonadotropes

Modèles in-vivo

Modèles in-vitro

Culture 3D

Cellules primaires

Xénogreffes

Pituitary tumors

Gonadotroph tumor

In-vivo models

In-vitro models

3D culture

Primary cells

Xenograft

Résumé

Les tumeurs hypophysaires gonadotropes n’ont d’autres traitement que la chirurgie. De plus les processus de tumorigénèse ne sont pas encore totalement connus. Les modèles disponibles pour l’étude de ces tumeurs est limité à l’utilisation de lignées immortalisées murines ainsi que des travaux sur les cellules primaires de patients. Ce projet de thèse a mené à la mise au point et à la caractérisation de nouveaux modèles permettant l’études de ces tumeurs. Deux modèles de xénogreffes ont été développés, des xénogreffes de la lignée murine gonadotropes LβT2 ainsi que des xénogreffes dérivées de patients (PDX). Ces modèles in-vivo ont permis la mise en évidence de l’effet anti-tumorigénique de l’injection d’un inhibiteur de la voie de l’activine sActRIIB-Fc. Ce projet a également mené au développement d’une nouvelle technique de culture en 3D permettant de s’affranchir des problèmes de pertes des cellules tumorales de la culture classique. Ce nouveau dispositif permet l’étude de l’hétérogénéité tumorale et a permis de mettre en évidence une affinité des cellules endocrines entre elles. Cette technique permet également de réduire considérablement les besoins en cellules et permet également de tester de nouvelles molécules bloquant la tumorigénèse.

Gonadotroph pituitary tumors have no other treatment than surgery. Moreover, the processes of tumorigenesis are not yet fully understood. The models available for the study of these tumors are limited to the use of murine immortalized lines as well as work on primary cells from patients. This thesis project led to the development and characterization of new models allowing the study of these tumors. Two xenograft models have been developed, LβT2 gonadotroph murine lineage xenografts as well as patient-derived xenografts (PDX). These in-vivo models have made it possible to demonstrate the anti-tumorigenic effect of the injection of an inhibitor of the sActRIIB-Fc activin pathway. This project also led to the development of a new 3D culture technique that overcomes the problems of loss of tumor cells in conventional culture. This new device allows the study of tumor heterogeneity and has made it possible to highlight an affinity of endocrine cells between them. This technique also makes it possible to considerably reduce the need of cells and allow us to test new molecules blocking tumorigenesis.