Mécanismes d'inflammation pulmonaire et de lésions tissulaires en réponse à l'exposition aux particules fines dérivées de la pollution atmosphérique

Lung inflammatory and tissue injury mechanisms in response to pollution-derived fines particles

• Auteur / Autrice : Tanguy Demeautis
• Direction : Abderrazzak Bentaher
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie – Biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 08/12/2022
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre pour l'Innovation en Cancérologie de Lyon (2003-....)
• Jury : Président / Présidente : Patrick Rairoux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Armelle Baeza-Squiban, Mathilde Body, Christelle Monteil, Christian George
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Armelle Baeza-Squiban, Mathilde Body, Christelle Monteil

Mots clés

Mots clés contrôlés

Effets de la pollution atmosphérique

Poumon -- Maladies

Pollution atmosphérique -- Effets physiologiques

Aspect médical

Aérosols organiques secondaires

Physiopathologie

Mots clés libres

Biologie moléculaire

Physiopathologie

Pollution atmosphérique

Immunologie

Aérosols organiques secondaires

Exposition chronique

Molecular biology

Physiopathology

Atmospheric pollution

Immunology

Secondary Organic Aerosol

Chronic exposition

Résumé

La pollution de l'air extérieur est un problème majeur de santé environnementale qui affecte les populations des pays développés et celles des pays en développement. Récemment, les aérosols organiques secondaires (SOA) ont été identifiés comme un composant majeur des particules fines. Cependant, le rôle pathogène des SOA est encore mal compris. Des études de culture cellulaire ont révélé un rôle des SOA dans le stress oxydatif cellulaire, la toxicité et l'inflammation et seules quelques études ont été réalisés sur des modèles animaux, dans un contexte d'exposition à court terme au SOA. Dans ce travail, notre objectif est de caractériser la réponse inflammatoire pulmonaire et d’évaluer les lésions tissulaires induite par une exposition chronique à des SOA. Des souris ont été exposées de manière chronique pendant un et deux mois à un mélange de quatre principaux sous-produits de naphtalène constituant les SOA dérivé du naphtalène. Nous montrons que l'exposition chronique au SOA a entraîné une perte de poids et une inflammation et une destruction des tissus des poumons. Les analyses histologiques ont révélé un élargissement de l'espace aérien pulmonaire associée à un recrutement massif de cellules inflammatoires prédominé par les macrophages. En association à cet afflux de cellules, nos résultats ont révélé des changements de concentration protéiques d'une panoplie de médiateurs inflammatoires en réponse aux SOA. Focalisant sur TNF-α et l'IL-6, nous avons observé que l'expression de leurs gènes a été altérée. Ce résultat a d’ailleurs été largement documenté pour jouer un rôle dans les pathologies inflammatoires pulmonaires chroniques. De plus, notre étude indique une activité protéolytique accrue des métalloprotéinases matricielles suggérant leur contribution aux lésions tissulaires du poumon. Nous avons également utilisé un modèle d'exposition de culture cellulaire utilisant des lignées de macrophages et de cellules épithéliales alvéolaires murins. Ces études ont confirmé nos observations obtenues in vivo. Il s'agit là de la première étude in vivo qui rapporte que l'exposition chronique au SOA entraîne une inflammation et des lésions tissulaires pulmonaires. Ainsi, nous espérons que les données générées de ce travail ouvriront la voie à de nouvelles études pour qu’on puisse améliorer notre compréhension des mécanismes pathogéniques sous-jacents des SOA et éventuellement aider dans la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les lésions pulmonaires médiées par ces polluants.

Outdoor air pollution is a major environmental health problem affecting people in developed and developing countries. Recently, secondary organic aerosols (SOA) emerged as a major component of fine particulate matter. Whether SOA exhibit a pathogenic role is still poorly understood. Cell culture studies revealed a role for SOA in cell oxidative stress, toxicity and inflammation and only few studies investigated short-term SOA exposure in animal models. Herein, our objective is to characterize the pulmonary inflammatory response and to assess the tissue damage induced by chronic exposure to SOA. Mice were chronically exposed for one and two months, to a mix of four main naphthalene by-products considered as naphthalene-derived SOA. We show that chronic exposure to SOA resulted in weight loss and lung inflammation and tissue destruction. Histological analyzes found lung airspace enlargement associated with massive inflammatory cell recruitment predominated by macrophages. Concomitant with such cell influx, our results revealed changes in the protein levels of a myriad of inflammatory mediators in response to SOA. Furthermore, focusing on TNF-α and IL-6, we observed that expression of their genes was altered, which have been largely documented to play a role in chronic pulmonary inflammatory pathologies. Of importance as well, our study indicates increased matrix metalloproteinase proteolytic activities suggesting their contribution to lung tissue disruption. We also used a cell culture exposure model using murine macrophage and alveolar epithelial cell lines. These studies confirmed our in vivo findings. To our knowledge, this is the first in vivo study, which reports that chronic exposure to SOA leads to lung inflammation and tissue injury. Thus, we hope that data generated from this study will pave the way for new studies to both better our understanding of the underlying pathogenic mechanisms of SOA and help design therapeutic strategies against this pollutant-mediated lung injury.