Spécificités de la réponse humorale chez le patient transplanté : impact sur la stratégie vaccinale et la survie des greffons

Specificities of the humoral response in transplant patients : impacts on vaccination strategy and graft survival

• Auteur / Autrice : Xavier Charmetant
• Direction : Olivier Thaunat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 20/12/2022
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre International de Recherche en Infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Fabienne Venet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Thaunat, Sébastien Storck, Sophie Candon
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sébastien Storck, Sophie Candon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunosuppresseurs

Vaccins

Rejet de greffe

Réponse immunitaire

Mots clés libres

Transplantation

Réponse humorale

Anticorps

Immunosuppression

SARS-CoV-2

Lymphocytes T CD4+

Lymphocytes T γδ

Rejet

Transplantation

Humoral Response

Antibody

Immunosuppression

SARS-CoV-2

CD4+ T cells

Γδ T cells

Rejection

Résumé

La réponse humorale thymo-dépendante est le mécanisme de la réponse immunitaire adaptative qui aboutit à la génération d’anticorps contre les antigènes protéiques, et permet ainsi la défense de l’hôte contre des pathogènes. Elle implique la coopération des lymphocytes T CD4+ et des lymphocytes B. Chez les patients transplantés, la réponse humorale dirigée contre les allo-antigènes peut aussi conduire au développement d’anticorps spécifiques du donneur (DSA), responsables du rejet humoral, qui est la première cause de perte des greffons. Les patients transplantés reçoivent donc des traitements immunosuppresseurs pour limiter cette réponse.Dans la première partie de ce travail, nous avons conduit une étude de vaccinologie contre le SARS-CoV-2. Grâce à l’analyse détaillée des réponses immunitaires d’une cohorte de transplantés rénaux, nous avons démontré que la réponse humorale est au cœur de la protection vaccinale de ces patients. En effet, les anticorps neutralisants dérivés de la réaction de centre germinatif sont associés à la protection contre les infections symptomatiques. Cependant, cette réponse est fortement inhibée par l’immunosuppression. Elle peut être améliorée par des doses supplémentaires de vaccin.Puisque les immunosuppresseurs inhibent la réaction de centre germinatif, il est nécessaire de comprendre pourquoi les patients continuent malgré tout de générer des DSA. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons donc exploré s’il existait des voies non conventionnelles de production des DSA chez les patients transplantés. Dans un premier travail translationnel, nous avons exploré si les lymphocytes T γδ pouvaient aider les lymphocytes B lors d’une réponse humorale allo-immune. A partir de l’étude d’une cohorte de transplantés rénaux bien phénotypés, en passant par des expériences in vitro, jusqu’à l’étude d’un modèle murin de transplantation cardiaque, nous avons démontré que les lymphocytes T γδ n’étaient pas impliqués dans la génération des DSA après transplantation. Enfin, dans un autre travail translationnel, nous avons mis en évidence dans un modèle murin une voie d’alloreconnaissance inédite, qui aboutit à la production de DSA précoces. Cette voie, baptisée « directe inversée », implique la reconnaissance, par les lymphocytes T CD4+ du donneur dérivés du greffon, des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité exprimées par les lymphocytes B alloréactifs du receveur. L’étude de cohortes de patients transplantés rénaux, pulmonaires et intestinaux a permis de montrer que cette voie existe aussi en clinique. Les greffons contiennent effectivement des lymphocytes T CD4+ au moment de la transplantation, et particulièrement les poumons et les intestins qui possèdent un tissu lymphoïde associé aux muqueuses. Dans le cas de ces greffons, la détection transitoire des lymphocytes T du donneur dans la circulation du receveur est associée à des DSA et des rejets précoces.Ce travail explore différents aspects de la réponse humorale des patients transplantés, qui est mise en tension entre la réponse vaccinale bénéfique, souhaitée mais déficiente, et la réponse allo-immune, insuffisamment contrôlée et délétère. De nouvelles stratégies doivent être développées pour améliorer cette balance bénéfice-risque chez les patients transplantés.

The thymo-dependent humoral response is the mechanism of the adaptive immune response that leads to the generation of antibodies against protein antigens, and thus allows host defense against pathogens. It involves the cooperation of CD4+ T cells and B cells. In transplant patients, the humoral response directed against alloantigens can also lead to the development of donor-specific antibodies (DSA), responsible for humoral rejection, which is the primary cause of graft loss. Transplanted patients therefore receive immunosuppressive drugs to limit this response.In the first part of this work, we conducted a vaccinology study against SARS-CoV-2. Through a comprehensive analysis of the immune responses of a cohort of kidney transplant recipients, we demonstrated that the humoral response is at the heart of the vaccine protection of these patients. Indeed, germinal center-derived neutralizing antibodies are associated with protection against symptomatic infections. However, this response is strongly inhibited by immunosuppression. It can be enhanced by additional doses of vaccine.Since immunosuppressive drugs inhibit the germinal center response, it is necessary to understand why patients continue to generate DSA. In the second part of this work, we therefore explored whether there are unconventional pathways of DSA production in transplant patients. In a first translational work, we explored whether γδ T cells could assist B cells during an alloimmune response. From the study of a cohort of well-phenotyped kidney transplant recipients, through in vitro experiments, to the study of a murine model of heart transplantation, we demonstrated that γδ T cells were not involved in DSA production after transplantation. Finally, in another translational work, we highlighted in a mouse model a novel allorecognition pathway, which leads to the production of early DSA. This so-called “inverted-direct” pathway involves the recognition of major histocompatibility complex molecules expressed by recipient’s alloreactive B cells by the graft-derived donor CD4+ T cells. Studies of cohorts of kidney, lung, and intestine transplant recipients have shown that this pathway also exists in transplant patients. The grafts do contain CD4+ T cells at the time of transplantation, particularly the lungs and intestines which have mucosa-associated lymphoid tissue. In these grafts, transient detection of donor T cells in the recipient's circulation is associated with early DSA and rejection.This work explores different aspects of the humoral response of transplanted patients, which is in tension between the beneficial vaccine response, desired but deficient, and the allo-immune response, insufficiently controlled and deleterious. New strategies must be developed to improve this benefit-risk balance in transplant patients.