Efficacité anti-tumorale des voies de mort cellulaire induite par TLR3 dans les cancers pédiatriques

Antitumoral efficacy of cell death pathways induced by TLR3 in paediatric cancers

• Auteur / Autrice : Joseph Bisaccia
• Direction : Marie Castets
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Oncologie
• Date : Soutenance le 24/11/2022
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Caroline Moyret-Lalle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie Castets, Samuel Meignan, Franck Verrecchia, Virginie Marcel, Vincent Picco
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Samuel Meignan, Franck Verrecchia

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Prévention

Récepteurs de type Toll

Mort cellulaire

Chez l'enfant

Cancer

Mots clés libres

TLR3

Neuroblastome

Rhabdomyosarcome

Mort cellulaire

Résistance

Ostéosarcome

TLR3

Neuroblastoma

Rhabdomyosarcoma

Osteosarcoma

Resistance

Cell death

Résumé

Toll-like receptor 3 (TLR3) fait partie des récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires, impliqué, en conditions physiologiques dans la défense immunitaire innée par reconnaissance notamment des ARN double brin (ARNdb) d’origine virale ou parasitaire. La fixation des ARNdb à TLR3 déclenche le relargage de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires. Cependant, il a été établi que, dans un contexte tumoral, le récepteur TLR3 se comporte comme un récepteur de mort, capable d’engager une signalisation de mort cellulaire en réponse à la fixation d’un ligand, et notamment d’analogues synthétiques d’ARNdb de type poly(I:C). Des résultats montrent que cette induction antitumorale ainsi que vaccinale par activation du système immunitaire dans le cadre du processus dit de mort immunogénique. L’hypothèse est que TLR3 puisse être une cible activable dans les cancers pédiatriques, pour déclencher l’élimination des cellules tumorales. Puis avoir un effet additionnel en réactivant le système immunitaire par son caractère immunogénique. Le ciblage de TLR3 pourrait de ce fait constituer une stratégie antitumorale efficace à long terme, puisque possédant une valence vaccinale.

Toll-like receptor 3 (TLR3) is one of the molecular pattern recognition receptors, involved in physiological conditions in innate immune defense by recognition of double-stranded RNA (dsRNA) of viral or parasitic origin. The binding of dsRNAs to TLR3 triggers the release of pro-inflammatory cytokines and chemokines. However, it has been established that, in a tumor context, the TLR3 receptor behaves as a death receptor, capable of initiating cell death signaling in response to ligand binding, and in particular synthetic analogues of poly(I:C) dsRNA. Results show that this antitumor as well as vaccine induction by activation of the immune system in the so-called immunogenic death process. The hypothesis is that TLR3 may be an activatable target in pediatric cancers, to trigger tumor cell elimination. Then to have an additional effect by reactivating the immune system through its immunogenic character. Targeting TLR3 could therefore be an effective long-term anti-tumor strategy, as it has a vaccine-like effect.