Régulation de la biologie des Lymphocytes T CD4+ conventionnels par les facteurs de transcription NF-κB

Regulation of conventional CD4+ T cell biology by NF-kB transcription factors

• Auteur / Autrice : Guilhem Lalle
• Direction : Yenkel Grinberg-Bleyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 08/11/2022
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Serge Lebecque
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yenkel Grinberg-Bleyer, Anne Astier, Anne Puel, Ludovic Martinet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Anne Astier, Anne Puel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sclérose en plaques

Cancer

Réponse immunitaire

Aspect moléculaire

Lymphocytes -- Immunologie

Mots clés libres

NF-κB

Immunologie

Lymphocyte T

Cancer

Sclérose en plaque

NF-κB

Immunology

T cell

Cancer

Multiple Sclerosis

Résumé

Les lymphocytes T CD4+ conventionnels (Tconv) sont des acteurs centraux de la réponse immunitaire. En fonction des agents pathogènes et du contexte inflammatoire, les Tconv sont capables de se polariser en différentes sous populations cellulaires nommées T auxiliaies (ou Th), chacune présentant des fonctions effectrices spécifiques, orientant ainsi la réponse immunitaire. Dans le cancer, les Tconv ont majoritairement des fonctions protectrices, notamment la sous-population Th1. Cependant, le recrutement des Tconv dans la tumeur ainsi que l’expression de leurs fonctions effectrices sont bien souvent inhibés. A l’inverse, les Tconv reconnaissant des antigènes du soi sont pathologiques dans diverses maladies auto-immunes. La Sclérose en plaque (SEP) est une maladie dans laquelle les Tconv reconnaissent des antigènes de myéline. Ces cellules présentent un profil Th17 dit “pathogéniques” et sont responsables de l’inflammation du système nerveux central. Les voies de signalisation contrôlant l’activation/la fonction des Tconv dans la tumeur et dans la SEP sont méconnues. NF-κB est une famille de cinq facteurs de transcription, RelA, c-Rel, RelB, NF-κB1 et NF-κB2 qui s’associent sous forme de dimères pour induire la transcription de leurs nombreux gènes cibles. La voie NF-κB contrôle de nombreux aspects de la fonction des lymphocytes T. Cependant, la fonction spécifique des cinq sous-unités dans les Tconv n’a presque jamais été explorée. Lors de mes travaux de thèse, j’ai tout d’abord montré que la délétion spécifique de RelB dans les lymphocytes T diminue la sévérité d’un modèle murin de SEP en diminuant l’expression du GM-CSF par les Tconv. Dans un second temps j’ai étudié les fonctions intrinsèques aux Tconv de RelA et c-Rel dans les Tconv à l’état basal, dans l'auto immunité mais aussi dans la tumeur. Grâce à différents modèles murins et humains, j’ai pu observer une séparation des tâches entre les deux sous-unités. Tandis que RelA contrôle l’activation des Tconv à l’état basal et le programme pathologique dans l'auto immunité, c-Rel lui est requis pour les fonctions anti tumorales des cellules. Ces résultats permettent de mieux appréhender la signalisation intracellulaire des Tconv et les mécanismes contrôlant les différents aspects de leurs nombreuses fonctions dans l’organisme. De plus, en s’appuyant sur ces résultats, nous pouvons imaginer des stratégies thérapeutiques permettant d’orienter les réponses des Tconv dans la tumeur ou d’inhiber leur activation dans la SEP.

Conventional CD4+ T cells (Tconv) are central actors of the immune response. Depending on the pathogen and the inflammatory context, Tconv are able to polarize into different cell subpopulations, called Helper T cells (Th) each with specific effector functions. Thus, they can shape the immune response. In cancer, Tconv are mainly protective, especially the Th1 subpopulation. However, the recruitment of Tconv into the tumor and the expression of their effector functions are often inhibited. Conversely, in multiple sclerosis (MS), Tconv cells recognize myelin antigens and have a pathogenic Th17 profile which triggers the inflammation of the central nervous system. The signaling pathways controlling Tconv activation/function in tumor and MS are not well understood. NF-κB is a family of five transcription factors, RelA, c-Rel, RelB, NF-κB1, and NF-κB2 that associate as dimers to induce transcription of their many target genes. The NF-κB pathway controls various aspects of T cell function. However, the specific function of each of the five subunits in Tconv has almost never been explored. In my thesis work, I first showed that specific deletion of RelB in T cells decreases the severity of a mouse model of MS by decreasing GM-CSF expression by Tconv. In a second axis of my PhD project, I studied the Tconv-intrinsic functions of RelA and c-Rel in Tconv at steady state, in autoimmunity and in cancer. Using different mouse and human models, I observed a separation of duties between the two subunits. While RelA controls the activation of Tconv in the basal state and the pathological program in autoimmunity, c-Rel is required for the antitumor functions of the cells. These results provide a better understanding of the intracellular signaling of Tconv and the mechanisms controlling the different aspects of their numerous functions in the body. Furthermore, based on these results, we can devise therapeutic strategies to direct Tconv responses in the tumor or inhibit their activation in MS.