Rôle des forces mécaniques au sein de l’épiderme durant la croissance du mélanome cutané

Role of mechanical forces within the epidermis during the growth of cutaneous melanoma

• Auteur / Autrice : Gaël Runel
• Direction : Ingrid Masse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Moléculaire et Cellulaire, Biomécanique
• Date : Soutenance le 20/10/2022
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Ulrich Valcourt
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ingrid Masse, Stéphane Dedieu, Chloé Feral, Muriel Cario-André, Julien Chlasta
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Dedieu, Chloé Feral

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tétraspanines

Biomécanique

Micro-environnement tumoral

Croissance -- Aspect moléculaire

Mélanome

Mots clés libres

Mélanome cutané

Tétraspanine 8

Facteur de transcription de la transition épithelio-mésenchymateuse

Biomécanique

Microscopie à force atomique

Cutaneous melanoma

Tetraspanin 8

Transcription factor of the epithelial-to-mesenchyma transition

Biomechanics

Atomic force microscopy

Résumé

Au cours des dernières années, de nombreuses études ont cherché à décortiquer les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le développement du mélanome cutané et à trouver notamment de nouveaux biomarqueurs permettant un meilleur pronostique. Cependant, les données actuelles ne permettent pas de comprendre dans l’intégralité la progression du mélanome vers des stades invasifs et l’échappement tumoral aux thérapies. Le rôle du micro-environnement, avec le remodelage de la matrice extracellulaire mais aussi de l’environnement immunitaire, a montré un rôle primordial dans ces mécanismes. Cependant les caractéristiques biomécaniques intrinsèques aux cellules cancéreuses et celles liées au changement du microenvironnement n’ont que très peu été étudiées. Au cours de ma thèse, nous avons montré une modulation de la rigidité intrinsèque des cellules par microscopie à force atomique au cours de la progression tumorale sur des cultures de cellules. Nous avons également mis en évidence que ces changements biomécaniques étaient corrélés à des changements morphologiques médiés par une réorganisation du cytosquelette. De plus, nous avons pu montrer que ces changements phénotypiques étaient également observés sur des modèles intégrés de peaux humaines reconstruites avec cellules de mélanome invasif ou non et in vivo dans le modèle de poisson Medaka. Nous avons également mis en évidence la protéine transmembranaire Tétraspanine 8 comme acteur indispensable de la modification des propriétés biomécaniques et morphologiques des cellules, et ce, via la transition phénotypique médiée par des facteurs de transcription de la transition épithélio-mésenchymateuse. Finalement, nous avons pu mettre en avant une signature mécanique des mélanomes cutanés directement chez les patients en utilisant un prototype basé sur la micro-indentation de la lésion cutanée.

In recent years, many studies have sought to unravel the molecular mechanisms of cutaneous melanoma progression and to find new biomarkers for a better prognosis. However, the current data do not allow a complete understanding of melanoma progression and escape to therapies. The role of the microenvironment, with the remodeling of the extracellular matrix system but also of the immune environment, has been shown to play an important role in tumor progression and escape from control. However, both the biomechanical intrinsic properties of melanoma cells and the biomechanical characteristics related to the change of the microenvironment have not been extensively studied. During my PhD thesis, we have shown a modulation of the intrinsic stiffness of melanoma cells in culture by atomic force microscopy during tumor progression. We also showed that these biomechanical changes were correlated to morphological changes mediated by a reorganization of the cytoskeleton. Moreover, we were able to show that these phenotypic changes were also observed in integrated models such as reconstructed human skins with invasive or non-invasive melanoma and the Medaka fish model. We have also highlighted Tspan8 as an essential player in the modification of the biomechanical and morphological properties of the cells, after induction of expression by the transcription factors regulating the epithelial-to-mesenchymal transition. Finally, we were able to highlight a mechanical signature of melanoma in patients harboring cutaneous melanoma by using a prototype based on micro-indentation of the skin lesion.