Caractérisation d’un facteur de guidage axonal, la Draxine, en tant que nouvelle cible thérapeutique dans le glioblastome

Caracterization of an axonal guidance protein, Draxin, as novel therapeutic target in glioblastoma

• Auteur / Autrice : Verena Neururer
• Direction : Joanna Fombonne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Moléculaire
• Date : Soutenance le 19/09/2022
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Caroline Moyret-Lalle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joanna Fombonne, Ahmed Idbaih, Chantal Thibert, Frédéric Saudou, Patrick Mehlen
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ahmed Idbaih, Chantal Thibert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Innovation

Thérapeutique

Glioblastome

Apoptose

Cellules cancéreuses

Développement neurologique

Mots clés libres

Apoptose

Cancer

Récepteurs à dépendance

Guidage axonal

Apoptosis

Cancer

Dependence receptors

Axon guidance

Résumé

DX, une protéine de guidage axonal découverte récemment, est connue pour jouer un rôle crucial dans le développement du système nerveux. Lors du développement du cerveau, DX a été identifiée comme régulateur de la voie de signalisation nétrine-1 par son interaction avec le ligand netrin-1 mais également avec ses récepteurs DCC/UNC5B. De plus, parmi ses diverses fonctions, DX est décrite comme facteur de survie lors de la neurogénèse hippocampique via DCC. Il a été montré que DCC est un récepteur à dépendance (RD) capable d’une double signalisation : en présence de leur ligand, les RD induisent une signalisation positive conduisant à la survie, différenciation ou prolifération, alors qu’en absence de leur ligand, les RD, contrairement aux récepteurs classiques, ne restent pas inactifs mais induisent activement une mort cellulaire apoptotique. Il a été montré que la surexpression du ligand fait partie des stratégies adoptées par les cellules cancéreuses pour échapper à l’apoptose induite par les RD. Nétrine-1 a en effet été retrouvée surexprimée dans de nombreux cancers humains, ce qui a conduit Netris Pharma, spin-off du laboratoire, au développement d’une nouvelle stratégie anti-tumorale basée sur l’interférence de l’interaction nétrine-1/RD. La thérapie ciblant nétrine-1 dans les cancers constitue donc un défi majeur et étant donné le lien étroit entre les deux voies de signalisation nétrine-1 et DX, nous nous sommes demandés si DX pourrait jouer un rôle dans les processus tumoraux. Notre étude a montré que DX est sur-exprimée dans les gliomes et cette surexpression est corrèlée à des stades agressifs mais également à un mauvais prognostic chez les patients. De plus, DX favorise la survie des cellules de glioblastome étant donné que sa perte d’expression induit la mort apoptotique des cellules en impliquant UNC5B. De façon importante, nous avons démontré qu’une perte d’expression de la DX potentialise l’efficicacité de la chimiothérapie Temozolomide ou des radiations, qui sont les traitements utilisés en premières intentions dans les glioblastomes. L’ensemble de ces résultats nous ont ainsi permis de mettre en évidence DX comme nouvelle cible thérapeutique dans le traitement des glioblastomes.

DX, a recently discovered axon guidance protein, is known to be crucial for proper development of the nervous system. During brain development, DX has been found to regulate netrin-1 signaling through binding to netrin-1 ligand and its receptors DCC/UNC5B. In addition, among its various functions, DX is known to act as survival cue during hippocampal neurogenesis through DCC. Importantly, DCC (and also UNC5B) has been described as a dependence receptor (DR) able to induce two opposing signals: in presence of the ligand, DRs induce a positive signal leading to survival, differentiation or proliferation whereas in absence of ligand, in contrast to classical receptors which remain inactive, DRs actively induce apoptotic cell death. It has been shown that overexpression of the ligand is one of the adopted mechanisms by cancer cells to escape DR-induced apoptosis. Netrin-1 has indeed been found to be overexpressed in various human cancers, which lead Netris Pharma, a spin-off of the laboratory, to the development of a new anti-tumoral strategy currently in clinical trials, based on interference with netrin-1/DR interaction. Considering the fact that netrin-1 targeted therapy in cancers constitutes a major challenge and given the close relationship between both DX and netrin-1 signaling, we asked whether DX could play a role in tumorigenesis. Our study showed that DX is overexpressed in glioma which is correlated to aggressive stage and also to bad prognosis in patients. Moreover, DX promotes glioblastoma cells (GBM) survival since the loss of DX expression triggers apoptotic cell death through UNC5B. Importantly, we demonstrated that silencing of DX expression potentiates the efficiency of the chemotherapeutic agent temozolomide or irradiation, used as first line therapy in GBM. Altogether these results lead us to highlight DX as a new therapeutic target for GBM treatment.