Influence de la méthionine synthase sur la neurogenèse postnatale & conséquences ophtalmologiques de l’invalidation de la méthionine synthase
Auteur / Autrice : | Karim Matmat |
Direction : | Rosa-Maria Guéant-Rodriguez, Jean-Baptiste Conart |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé |
Date : | Soutenance le 22/12/2022 |
Etablissement(s) : | Université de Lorraine |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Nutrition - Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux (Nancy) |
Jury : | Président / Présidente : Jean-Noël Freund |
Examinateurs / Examinatrices : Rosa-Maria Guéant-Rodriguez, Claire-Marie Dhaenens, Jean-Louis Guéant | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Noël Freund, Claire-Marie Dhaenens |
Mots clés
Résumé
Les défauts innés du métabolisme de la vitamine B12 (cobalamine) incluant la pathologie CblG causée par des mutations du gène MTR codant pour l’enzyme méthionine synthase (MS) sont responsables du développement de symptômes persistants aux traitements en particulier des symptômes neurologiques, neurocognitifs et ophtalmologiques. Cependant les mécanismes sous-jacents au développement de ces symptômes restent largement méconnus. L’objectif de ce projet est d’étudier dans un modèle murin conditionnel de déficience en MS, les conséquences de la délétion du gène Mtr dans le cerveau et dans la rétine afin d’apporter une meilleure compréhension des mécanismes à l’origine des troubles neurologiques, neurocognitifs et oculaires retrouvés chez les patients CblG. Nous avons constaté que l'invalidation sélective de Mtr dans le cerveau entraine des altérations métaboliques sévères. Nos résultats ont mis en évidence une dérégulation de la voie de signalisation Wnt/β.caténine impliquant directement la protéine GSK3β et la protéine SIRT1, affectant ainsi la neurogenèse postnatale à travers une dérégulation de la balance de différenciation associée à une altération de la prolifération des cellules souches neurales et progénitrices. Ces défauts de neurogenèse semblent s’accompagner d’anomalies du métabolisme énergétique ainsi que de la biogenèse mitochondriale impliquant la protéine SIRT1 et favorisant ainsi l’activation de la cascade apoptotique intrinsèque dans l’hippocampe des souris déficientes en MS. Ces anomalies de neurogenèse ainsi que les altérations mitochondriales semblent être deux mécanismes majeurs participant au développement des troubles neurologiques. Les protéines GSK3β et SIRT1 semblent être deux cibles thérapeutiques d’intérêts dans l’optique d’un traitement visant à corriger les défauts neurologiques dans la pathologie CblG.Dans la rétine l’invalidation de la MS a entrainé des altérations métaboliques majeures associées à des modifications de la méthylation de l’ADN ainsi qu’à une baisse de l’acuité visuelle chez les souris MS déficientes sans pour autant entrainer d’anomalies visibles du fond d’œil. Les résultats de notre étude ont permis de mettre en évidence une possible implication de gènes du métabolisme des rétinoïdes associée à une baisse spécifique des cellules photoréceptrices de type cône pouvant ainsi participer à la baisse de l’acuité visuelle chez les souris déficientes en MS. Ces travaux préliminaires nécessiteront d’autres investigations, mais apportent cependant pour la première fois l’évidence d’anomalies rétiniennes en condition de déficience en MS.