Influence de la méthionine synthase sur la neurogenèse postnatale & conséquences ophtalmologiques de l’invalidation de la méthionine synthase

Influence of methionine synthase on postnatal neurogenesis & ophthalmological consequences of invalidation of methionine synthase

• Auteur / Autrice : Karim Matmat
• Direction : Rosa-Maria Guéant-Rodriguez, Jean-Baptiste Conart
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 22/12/2022
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition - Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Noël Freund
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rosa-Maria Guéant-Rodriguez, Claire-Marie Dhaenens, Jean-Louis Guéant
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Noël Freund, Claire-Marie Dhaenens

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oeil -- Maladies -- Thérapeutique

Épigénétique

Troubles du métabolisme

Méthionine

Mots clés libres

Maladies métaboliques

Méthionine synthase

Cellules souches neurales

Epigénomique

Neurogenèse

Rétine

Neurogenesis

Methionine synthase

Metabolic disease

Neural stem cells

Epigenomics

Retina

Résumé

Les défauts innés du métabolisme de la vitamine B12 (cobalamine) incluant la pathologie CblG causée par des mutations du gène MTR codant pour l’enzyme méthionine synthase (MS) sont responsables du développement de symptômes persistants aux traitements en particulier des symptômes neurologiques, neurocognitifs et ophtalmologiques. Cependant les mécanismes sous-jacents au développement de ces symptômes restent largement méconnus. L’objectif de ce projet est d’étudier dans un modèle murin conditionnel de déficience en MS, les conséquences de la délétion du gène Mtr dans le cerveau et dans la rétine afin d’apporter une meilleure compréhension des mécanismes à l’origine des troubles neurologiques, neurocognitifs et oculaires retrouvés chez les patients CblG. Nous avons constaté que l'invalidation sélective de Mtr dans le cerveau entraine des altérations métaboliques sévères. Nos résultats ont mis en évidence une dérégulation de la voie de signalisation Wnt/β.caténine impliquant directement la protéine GSK3β et la protéine SIRT1, affectant ainsi la neurogenèse postnatale à travers une dérégulation de la balance de différenciation associée à une altération de la prolifération des cellules souches neurales et progénitrices. Ces défauts de neurogenèse semblent s’accompagner d’anomalies du métabolisme énergétique ainsi que de la biogenèse mitochondriale impliquant la protéine SIRT1 et favorisant ainsi l’activation de la cascade apoptotique intrinsèque dans l’hippocampe des souris déficientes en MS. Ces anomalies de neurogenèse ainsi que les altérations mitochondriales semblent être deux mécanismes majeurs participant au développement des troubles neurologiques. Les protéines GSK3β et SIRT1 semblent être deux cibles thérapeutiques d’intérêts dans l’optique d’un traitement visant à corriger les défauts neurologiques dans la pathologie CblG.Dans la rétine l’invalidation de la MS a entrainé des altérations métaboliques majeures associées à des modifications de la méthylation de l’ADN ainsi qu’à une baisse de l’acuité visuelle chez les souris MS déficientes sans pour autant entrainer d’anomalies visibles du fond d’œil. Les résultats de notre étude ont permis de mettre en évidence une possible implication de gènes du métabolisme des rétinoïdes associée à une baisse spécifique des cellules photoréceptrices de type cône pouvant ainsi participer à la baisse de l’acuité visuelle chez les souris déficientes en MS. Ces travaux préliminaires nécessiteront d’autres investigations, mais apportent cependant pour la première fois l’évidence d’anomalies rétiniennes en condition de déficience en MS.

Inborn defects in vitamin B12 (cobalamin) metabolism including CblG pathology caused by mutations in the MTR gene encoding the methionine synthase (MS) enzyme are responsible for the development of persistent symptoms upon treatment, particularly neurological, neurocognitive, and ophthalmological symptoms. However, the mechanisms underlying the development of these symptoms remain largely unknown. The aim of this project is to study in a conditional mouse model of MS deficiency, the consequences of Mtr gene deletion in the brain and retina in order to provide a better understanding of the mechanisms underlying the neurological, neurocognitive, and ocular disorders found in CblG patients. We found that selective invalidation of Mtr in the brain leads to severe metabolic alterations. Our results showed a deregulation of the Wnt/β.catenin signaling pathways that directly involving the GSK3β protein and the SIRT1 protein thus affecting postnatal neurogenesis through the deregulation of the differentiation balance associated with an alteration of neural stem cell and progenitor proliferation. These defects in neurogenesis seem to come with abnormalities in energy metabolism and mitochondrial biogenesis, involving the SIRT1 protein and thus favoring the activation of the intrinsic apoptotic cascade in the hippocampus of MS deficient mice. These neurogenesis abnormalities as well as mitochondrial alterations appear to be two major mechanisms involved in the development of neurological disorders. GSK3β and SIRT1 proteins seem to be two therapeutic targets of interest from the perspective of a treatment aiming to correct the neurological defects in CblG pathologies.In the retina, MS invalidation resulted in major metabolic alterations associated with changes in DNA methylation and a decrease in visual acuity in MS-deficient mice without visible fundus abnormalities. The results of our studies have shown an involvement of retinoid metabolism genes associated with a specific decrease in cone photoreceptor cells, which may contribute to the decrease in visual acuity measured in MS deficient mice. This preliminary work will require further investigation but provides for the first-time evidence of retinal abnormalities in MS deficient mice.