Polarisation chimique de l'interface liquide-liquide vers une cocristallisation contrôlée

Chemical polarization of the liquid-liquid interface towards controlled cocrystallization

• Auteur / Autrice : Magdalena Kaliszczak
• Direction : Grégoire Herzog
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 12/12/2022
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale C2MP - Chimie mécanique matériaux physique (Lorraine ; 2018-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie Physique et Microbiologie pour les Matériaux et l’Environnement (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Kanoufi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Grégoire Herzog, Talia Jane Stockmann, Enrique Espinosa, Encarnación Torralba
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Kanoufi, Talia Jane Stockmann

Mots clés

Mots clés contrôlés

Électrochimie

Caféine

Polarographie

Voltamétrie

Cocristaux

Interfaces liquide-liquide

Mots clés libres

Interface liquide-Liquide

Cocristaux

Mesure simultanée du potentiel et du courant

Caféine

Ion commun

Polymorphes

Liquid-Liquid interface

Cocrystals

Simultaneous measurement of potential and current

Caffeine

Common ion

Polymorphs

Résumé

La formation contrôlée de cocristaux est un objectif important dans le developpement de médicaments. Ce travail a utilisé l'électrochimie à l'interface entre deux liquides non miscibles (ITIES) pour contrôler la formation de cocristaux. Dans la première partie, le comportement électrochimique de la caféine a été étudié au moyen de la voltampérométrie cyclique (CV) et de la voltampérométrie à courant alternatif (ACV). La caféine est un cation hydrophile donc, elle a été transférée à un potentiel hautement positif. Le transfert de la caféine (CaffH+) a été vérifié à différents pH et le pH 2 a été choisi comme étant le plus optimal pour la formation de cocristaux. L'expérience de contrôle a prouvé que le 1-hydroxy-2-naphtoïque (1H2N) ne transfére pas à l'ITIES. L'ACV a fourni des informations sur l'influence de la composition de la phase aqueuse et organique. Les valeurs ont changé lorsque CaffH+ seul, 1H2N seul et 1H2N et CaffH+ étaient présents dans la phase aqueuse. Ces résultats suggèrent que ces deux molécules sont actives au niveau interfacial. Dans la deuxième partie, la cocristallisation de Caff et 1H2N a été étudiée à l'ITIES sous polarisation chimique. L'interface a été polarisée par l'ajout d'anions hydrophobes à la phase organique. De cette façon, une cocristallisation sélective a été obtenue, comme vérifié par la diffraction des rayons X et la spectroscopie Raman. Des potentiels interfaciaux positifs ont favorisé la formation d'une forme polymorphe de cocristal de Caff : 1H2N et un potentiel négatif a inhibé la cocristallisation à l'interface liquide-liquide. Cette approche du contrôle électrochimique de la cocristallisation ouvre de nouvelles possibilités pour le développement de médicaments. Dans la troisième partie, la mesure simultanée des variations de potentiel (∆E) et de courant (I) aux ITIES, qui ont été polarisées en utilisant des cations tétraalkylammonium comme ion commun a été rapportée. Divers rapports de concentration de tétraméthyl-, tétraéthyl- et tétrapropylammonium ont été dissous dans les deux phases. Ces systèmes biphasiques ont ensuite été utilisés pour vérifier que la différence de potentiel interfacial mesurée correspondait aux calculs théoriques. Ce dispositif expérimental a ensuite été utilisé pour étudier le processus de cocristallisation interfaciale de CaffH+ hydrophile et cationique avec 1H2N lipophile. La présence de caféine dans la phase aqueuse a conduit à des valeurs de courant plus élevées, causées par le transfert de charge interfacial. De telles variations de courant ont été observées aussi bien en l'absence qu'en présence de 1H2N dans la phase organique. L'analyse du bruit du courant électrochimique a montré une nette différence entre les cellules dans lesquelles les cocristaux sont formés et celles dans lesquelles la cocristallisation est entravée, soit par un potentiel négatif, soit par un changement de pH. La méthode ECN est un outil puissant pour suivre les changements qui se produisent aux ITIES dans les expériences sur les ions communs par la mesure simultanée du potentiel et du courant. Dans la dernière partie, des cocristaux ont été formés sur les ITIES selon les conditions choisies par la méthode des plans d'expériences (DoE). Différents facteurs ont été testés : électrolytes en phase aqueuse, divers solvants et sels appliquant un potentiel positif. L'analyse XRD a montré les conditions permettant d'obtenir une phase I et une phase II presque pures. L'étude des ∆E et I simultanés et de la tension interfaciale a prouvé que le potentiel appliqué influence la cinétique du processus de cocristallisation. La méthode DoE a indiqué que le sel organique est le facteur ayant un impact actif sur la cocristallisation aux ITIES.

Controlled formation of cocrystals is an important objective in drug development. This work used the electrochemistry at interface between two immiscible liquids (ITIES) to control the formation of cocrystals. In the first part, the electrochemical behaviour of caffeine was investigated by the means of cyclic voltammetry (CV) and alternating current voltammetry (ACV). The caffeine is the hydrophilic cation thus, it transferred at highly positive potential. Transfer of caffeine (Caff) was verified at various pH and the pH 2 was chosen to be the most optimal for the cocrystals formation. The control experiment proved that 1-hydroxy-2-naphthoic (1H2N) did not transfer at ITIES. ACV provided the information about the influence of the aqueous and organic phase composition. Values have changed when CaffH+ alone, 1H2N alone and both 1H2N and CaffH+ were present in the aqueous phase. These suggest that these two molecules are interfacially active. In the third part the simultaneous measurement of potential (∆E) and current (I) variations at the ITIES, which were polarised using tetraalkylammonium cations as a common ion was reported. Various concentration ratios of tetramethyl-, tetraethyl-, and tetrapropylammonium were dissolved in both phases. Such biphasic systems were then used to verify that the interfacial potential difference measured fit the theoretical calculations. This experimental set-up was next used to probe the interfacial cocrystallisation process of hydrophilic and cationic CaffH+ with lipophilic 1H2N. The presence of caffeine in the aqueous phase led to higher current values, caused by interfacial charge transfer. Analysis of the electrochemical current noise showed a clear difference between cells in which cocrystals are formed and those in which cocrystallisation is hindered, either by a negative potential or by a change in pH. The EN method is a powerful tool to follow the changes occurring at ITIES in common ion experiments by simultaneous measurement of potential and current. In the last part, cocrystals were formed on the ITIES according to the conditions chosen by the design of experiments (DoE) method. Various factors were tested: electrolytes in the aqueous phase, various solvents and salts applying positive potential. The XRD analysis showed the conditions to obtain almost pure Phase I and almost pure phase II. Study of simultaneous ∆E and I and the interfacial tension proved that the applied potential influences the kinetics of the cocrystallization process. DoE method indicated organic salt as the factor having an active impact on cocrystallization at ITIES.