Réponses photoinduites d'analogue biomimétique de la cyclocurcumine : vers des thérapies assistées par la lumière

Photoinduced responses of biomimetic cyclocurcumin analogues : towards light-assisted therapies

• Auteur / Autrice : Jérémy Pecourneau
• Direction : Andreea Pasc, Maxime Mourer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 14/12/2022
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale C2MP - Chimie mécanique matériaux physique (Lorraine ; 2018-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire lorrain de chimie moléculaire
• Jury : Président / Présidente : Céline Frochot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Andreea Pasc, Maxime Mourer, Véronique Rosilio, Nicolas Giuseppone, Rémi Métivier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Rosilio, Nicolas Giuseppone

Mots clés

Mots clés contrôlés

Langmuir-Blodgett, Couches de

Fluorescence

Photochimie

Chimie biomimétique

Analogues

Curcumine

Mots clés libres

Cyclocurcumine

Photoisomérisation

Photothermie

Fluorescence

Fluidité membranaire

Monocouches de Langmuir

Cyclocurcumin

Photoisomerization

Photothermia

Fluorescence

Membrane fluidity

Langmuir film

Résumé

Au-delà de la thérapie photodynamique (PDT), il existe plusieurs alternatives thérapeutiques assistées par la lumière parmi lesquelles la thérapie photothermique (PTT) ou encore la photoisomérisation dont l’action mécanique induirait des dommages cellulaires au sein des membranes. De plus, les molécules capables d’absorber simultanément deux photons permettraient de surmonter la nécessité d’une excitation à haute énergie par photon tout en gardant une pénétration suffisante des tissus. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la conception et à l’étude d’analogues biomimétiques de la cyclocurcumine (CC), un photoswitch E/Z naturel. Guidé par la modélisation moléculaire, ces nouveaux composés de type donneur-accepteur ont été structurellement conçus pour accroître la section efficace d'absorption à deux photons (σ2). Dans un premier temps, nous avons synthétisé deux classes d’analogues de la CC portant des groupements accepteurs (oxo et malonitrile) et donneurs (hydroxy, alcoxy et amine) ainsi qu’un bras PEG pour augmenter leur hydrophilie. Libres en solution, les dérivés oxo subissent une isomérisation photoinduite réversible, sans aucune isomérisation thermique en retour dans l’obscurité alors que les dérivés malonitrile ne photocommutent plus mais subissent une relaxation vibrationnelle. Elle conduit ainsi à une augmentation de température, d’intérêt en thérapie photothermique. Enfin, confinées dans un environnement lipidique (bicouches de liposomes et monocouches de Langmuir), la cinétique d’isomérisation directe E→Z des composés oxo est fortement ralentie et aucune isomérisation retour Z→E n’est observée, ni thermique ni sous illumination. Ces mêmes composés ont montré une efficacité certaine pour perturber la fluidité membranaire, plus ou moins prononcée selon la forme, Z ou E, la longueur de la chaîne alcoxy ou encore la présence du motif PEG. Les dérivés malonitrile quant à eux se voient diminuer leur effet photothermique au sein des bicouches lipidiques, après plusieurs cycles d’irradiation. L’ensemble de cette étude est une preuve de concept quant au potentiel des réponses photoinduites des analogues de la cyclocurcumine pour la perturbation de la fluidité membranaire vers une potentielle utilisation in vivo.

Beyond photodynamic therapy (PDT), there are several light-assisted therapeutic alternatives, including photothermal therapy (PTT) and photoisomerization, whose mechanical action would induce cellular damage within the membranes. Also, molecules able to simultaneously absorb two photons would overcome the need for high energy excitation per photon while maintaining sufficient tissue penetration. In this context, we were interested in designing and studying biomimetic analogues of cyclocurcumin (CC), a natural E/Z photoswitch. Guided by molecular modeling, those novel donor-acceptor compounds were structurally designed to increase the effective two-photon absorption cross section (σ2).First, we synthesized two classes of CC analogues bearing acceptor (oxo and malonitrile) and donor (hydroxy, alkoxy and amine) groups as well as a PEG arm to increase their hydrophilicity. Free in solution, the oxo derivatives show a reversible photoinduced isomerization, without any thermal isomerization in the dark, whereas the malonitrile derivatives do not photoswitch but undergo a vibrational relaxation. This is leading to a temperature increase, of interest in photothermal therapy. Finally, confined in a lipidic environment (liposomes bilayers and Langmuir monolayers), the direct E→Z isomerization kinetics of oxo compounds is strongly slowed down and no Z→E back isomerization is observed. Those compounds also showed a certain efficiency to disrupt membrane fluidity, more or less pronounced depending on the form, Z or E, the length of the alkoxy chain or the presence of the PEG unit. The malonitrile derivatives exhibit a diminished photothermal effect in lipid bilayers after several irradiation cycles.Taken together, this study is a proof of concept for the potential of photoinduced responses of cyclocurcumin analogs for disruption of membrane fluidity towards potential use in vivo.