Effets des modifications gravitaires rencontrées lors des vols spatiaux sur les cellules dendritiques et la lymphopoïèse T

Effects of gravity changes encountered during spaceflight on dendritic cells and T lymphopoiesis

• Auteur / Autrice : Gaetano Calcagno
• Direction : Jean-Pol Frippiat, Sandra Kaminski
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 08/12/2022
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Stress, immunité, pathogènes (Vandoeuvre-lès-Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Eric Tschirhart
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Pol Frippiat, Sandra Kaminski, Philippe Saas, Fanny Monneaux, Stéphanie Grandemange
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Saas, Fanny Monneaux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vol spatial -- Effets physiologiques

Lymphocytes T

Effets de la gravité

Cellules dendritiques

Mots clés libres

Cellules dendritiques

Lymphocytes T

Changements gravitaires

Stress

Vols spatiaux

Dendritic cells

T lymphocytes

Gravity changes

Stress

Spaceflights

Résumé

Avec l’effervescence de la conquête spatiale, le nombre et la durée des missions spatiales s’amplifient. Aujourd’hui, nous savons que les conditions extrêmes rencontrées dans l’espace ont un effet délétère sur l’organisme. Les changements de gravité constituent des stress qui impactent de nombreuses fonctions physiologiques comme le système immunitaire. Cependant, les effets de ces changements et les mécanismes moléculaires par lesquels ils affectent l’immunité sont encore peu connus. Dans ce contexte, nous avons étudié l’impact des modifications gravitaires sur les cellules dendritiques (DC) et les lymphocytes T (LT) murins.En effet, bien que les DC soient essentielles à la réponse immunitaire, très peu d’études se sont intéressées à comprendre les effets des stress gravitaires sur ces cellules. Dans une première partie, nous avons montré que les DC exposées à un stress microgravitaire présentent un défaut de phénotype de maturation associé à une diminution de leur fonction de polarisation des LT CD4+ vers un profil Th1. L’étude des mécanismes impliqués dans ces altérations a permis de mettre en évidence un défaut d’activation de la voie de NFkB ainsi que des modulations des mécanismes épigénétiques liés au couple EZH2/JMJD3 et à la triméthylation de la lysine 27 de l’histone H3 (H3K27me3). Notre étude a notamment montré que le niveau d’H3K27me3 est dérégulé par la microgravité et que l’expression d’EZH2 et de JMJD3 est aussi impactée. Dans une seconde partie, nous avons démontré qu’EZH2 et H3K27me3 sont importants dans la régulation du développement des LT. En effet, le thymus de souris exposées à l’hypergravité présente une modification du répertoire TCRb qui peut s’expliquer par des modifications d’H3K27me3 au niveau du locus TCRb et par l’implication d’EZH2 dans la régulation de la structure de la chromatine de ce locus.Une meilleure compréhension des mécanismes menant à l’altération du système immunitaire par le stress gravitaire est importante, pour, à terme, permettre de développer des stratégies visant à limiter ses effets sur le système immunitaire lors des futurs voyages spatiaux.

With the effervescence of the space conquest, the number and the duration of space missions are increasing. Today, we know that extreme conditions encountered in space have a deleterious effect on the organism. Gravity changes constitute stresses that impact physiological functions and especially the immune system. However, effects of gravity changes on immunity and molecular mechanisms by which they affect it are still poorly understood. In this context, we studied the impact of gravity changes on murine dendritic cells (DC) and T lymphocytes (LT).Despite the fact that DC are essential for the immune response, very few data about the impact of gravitational stresses on these cells exist. In this context, the first part of this thesis showed that microgravity impairs DC maturation phenotype and their function to drive Th1 polarization. These alterations seem to be linked to a NFkB activation defect but could also be explained by epigenetic mechanism through the deregulation of EZH2/JMJD3 and H3K27me3. Our study showed that H3K27me3 is deregulated by microgravity and that EZH2 and JMJD3 are also impacted. In a second part, we showed that EZH2 and H3K27me3 are important for the regulation of LT development. Indeed, we showed that the thymus of hypergravity exposed mice presents modifications of the TCRb repertoire that is linked to H3K27me3 changes at the TCRb locus, and to the regulation of the chromatin structure of this locus by EZH2.A better understanding of the mechanisms by which microgravity impairs the immune system will allow to develop strategies to limit its outcome during future spaceflights.