Développement d'algorithmes de prédiction de risque pour les maladies cardiovasculaires et la maladie d'Alzheimer à l'aide de biomarqueurs-clés : longueur des télomères et facteur de croissance endothélial vasculaire-A

Development of risk prediction algorithms for cardiovascular diseases and Alzheimer's disease using key biomarkers : telomere length and vascular endothelial growth factor-A

• Auteur / Autrice : Alexandros Petrelis
• Direction : Sophie Visvikis-Siest
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 29/04/2022
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions gène-environnement en physiopathologie cardiovasculaire (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Bertrand Rihn
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Visvikis-Siest, Nikolaos Drakoulis, Belgin Süsleyici, Maurizio Simmaco, Marie-Dominique Devignes
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nikolaos Drakoulis, Belgin Süsleyici

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur de croissance endothéliale vasculaire de type A

Télomères (génétique)

Médecine préventive

Prévention

Maladies chroniques

Mots clés libres

Prédiction du risque

Facteur de Croissance Endothéliale Vasculaire A

Longueur des Télomères

Mcv

Médecine Personnalisée

Maladie d'Alzheimer

Vegf

Vascular Endothelial Growth Factor A

Telomere Length

Cvd

Personalised Medicine

Alzheimer's disease

Résumé

Les maladies cardiovasculaires (MCV) et la maladie d'Alzheimer (MA) sont des maladies chroniques, multifactorielles et polygéniques et leur gestion pourrait fortement bénéficier de la médecine personnalisée. Le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A) et la longueur des télomères (TL) sont deux biomarqueurs optimaux pour la prédiction du risque personnalisée car ils sont impliqués dans les voies métaboliques des maladies courantes et ont un contenu héréditaire important. Le but de cette thèse était d'identifier les déterminants « -omiques » du VEGF-A et de la TL, d'étudier leurs relations avec les MCV et la MA et d'étudier leurs utilisations dans la prédiction du risque pour ces maladies. Un article de revue présente la dynamique des télomères pendant l'enfance. Nous soulignons l'utilité du TL comme indice de santé et nous proposons sa quantification régulière. Nous avons trouvé des associations significatives entre les taux de VEGF-A et ses isoformes d'ARNm avec IL-1a, IL-4, IL-6, EGF et MCP1 dans les PBMCs d'individus sains. Nos résultats soutiennent le rôle des cytokines et des facteurs de croissance dans la régulation du VEGF-A. Ensuite, nous avons démontré que les variants rs12696304 et rs10936599, proche du gène TERC, n'affectent pas la TL à la naissance (estimée par la TL des muscles squelettiques - MTL), mais sont associés à une plus grande attrition des télomères (estimée par la longueur des télomères des leucocytes - LTL/ MTL) au cours de la vie. Ainsi, ces variants pourraient avoir un impact sur le développement de maladies chroniques telles que les MCV. Dans l'étude suivante, une association significative entre le variant lié au VEGF-A rs6993770 et l'attrition des télomères a été trouvée. L'allèle à risque A pourrait entraîner une augmentation de l'hématopoïèse, donc un renouvellement cellulaire plus élevé et une attrition plus rapide des télomères. Ce polymorphisme est un déterminant commun du VEGF-A et de la TL et pourrait être un marqueur important dans le développement d'outils de prédiction des maladies chroniques. De plus, nous avons identifié de nouvelles interactions entre les polymorphismes liés au VEGF-A et ceux des gènes d'APOE et LSR qui prédisent le risque de MA dans un modèle d'apprentissage automatique avec une grande précision. L'interaction rs7043199*rs6993770 (polymorphismes liés au VEGF-A) est le facteur prédictif le plus fort du modèle, avec un rôle protecteur contre la MA plus élevé même que celui de l'absence d'allèle e4 APOE, suivie par l'absence de l'allèle APOE e4 et de l'interaction rs2375981*rs34528081(polymorphismes liés au VEGF-A). Les résultats donnent de nouvelles informations sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la MA et pourraient avoir un impact en tant que biomarqueurs et/ou cibles thérapeutiques. Nous avons également développé un pipeline automatisé de procédures standardisées pour les analyses statistiques et le développement de modèles binaires de prédiction avec la méthodologie Elastic Net et une interface interactive (R Shiny Genetic Elastic Net, RSGEN). Une application a été développée dans le logiciel Power BI (Power Medical Intelligence, PMI) pour permettre la visualisation des données des populations étudiées dans la thèse. En conclusion, cette thèse propose des déterminants de VEGF-A et TL liés par des mécanismes connus et nouveaux avec les MCV et la MA: IL-4, IL-6, MCP-1, EGF, IL-1a, des variants du TERG, des polymorphismes liés au VEGF-A, en particulier le rs6993770, et des variants d'APOE et LSR. Un modèle de prédiction du risque de MA avec une précision satisfaisante a été développé, qui inclut en majorité des variants génétiques et leurs interactions, il s'agit donc d'un outil hautement personnalisé. De plus, nous avons développé deux outils informatiques et statistiques qui peuvent être utilisés dans d'autres populations et contribuer au développement de modèles personnalisés robustes pour la prédiction des maladies chroniques.

Cardiovascular diseases (CVD) and Alzheimer's disease (AD) are common chronic diseases multifactorial and polygenic and their management could significantly benefit from personalised medicine. The vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) and the telomere length (TL) are optimal biomarkers for use in personalised risk prediction as they are involved in common diseases pathways and have an important heritable background.The aim of this thesis was to identify “-omics” determinants of VEGF-A and TL, to investigate their relationships with CVD and AD and to examine their usefulness in disease risk prediction. For valuably achieving the aim, an emphasis was given in the standardisation of the analytical process and the visualisation of the datasets used in the thesis projects.A review article presented the knowledge on telomere dynamics during childhood including the factors that affect TL in embryonic life and in newborns. We emphasise the role of TL as an index of health and we propose its regular measurement.In a next publication, we found significant associations between VEGF-A levels and its mRNA isoforms with IL-1a, IL-4, IL-6, EGF, and MCP1 in PBMCs of healthy individuals. Our results further support the important role of cytokines and growth factors in VEGF-A regulation at lymphocytes cellular extracts.Then, we demonstrated that two polymorphisms, the rs12696304 and rs10936599 near the TERC gene, do not affect TL at birth (estimated by muscle TL - MTL), but are associated with higher telomere attrition (estimated by leucocytes telomere length - LTL/MTL) during lifetime. Thus, polymorphisms located on genes coding for telomere maintenance proteins may contribute to higher TL attrition and could impact the development of chronic diseases like atherosclerotic CVD.A significant association between the VEGF-A related polymorphism rs6993770 and TL attrition has been found. The risk allele A could lead to increased haematopoiesis, thus higher cellular turnover and faster TL attrition. This polymorphism is a common determinant of VEGF-A and TL and could be an important marker in the development of prediction tools for chronic diseases where both biomarkers are involved, like CVD.We identified novel interactions between APOE, LSR and VEGF-A related polymorphisms that are predicting the risk of AD in a machine learning model with high accuracy. The interaction rs7043199*rs6993770 (VEGF-A related polymorphisms) was the strongest predictive factor, with a protective role higher even than that of the absence of e4 APOE allele. This interaction was followed by the absence of the e4 APOE allele and the interaction rs2375981*rs34528081(VEGF-A related polymorphisms). The results provide new insights about molecular mechanisms involved in AD development and could have an impact as biomarkers and/or treatment targets.We have also developed an automated pipeline of standardised procedures for statistical analyses and the development of prediction binary models by using the elastic net method and a related interactive interface (R Shiny Genetic Elastic Net, RSGEN). A desktop application was developed in Power BI software (Power Medical Intelligence, PMI) to allow visualisation of the data of the populations studied in the thesis as well as preliminary analytical steps.In conclusion, this thesis is proposing determinants of VEGF-A and TL that are linked through known and novel mechanisms with CVD and AD: IL-4, IL-6, MCP-1, EGF, IL-1a, TERG variants, VEGF-A-related variants (especially the rs6993770), APOE and LSR polymorphisms. A risk prediction model for AD with a satisfactory accuracy has also been developed, which includes mostly genetic variants and their interactions, thus it is a highly personalised tool. Furthermore, we have developed two informatic and statistical tools that can be used in other populations and contribute to the development of robust personalised models for chronic diseases prediction.