Résolution de l'inflammation par les médiateurs lipidiques dans le vieillissement vasculaire

Lipid mediators of the resolution of inflammation in vascular ageing

• Auteur / Autrice : Matthieu Bardin
• Direction : Jérémy Lagrange, Magnus Bäck
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 18/05/2022
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Défaillance cardiovasculaire aigüe et chronique (Vandoeuvre-lès-Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Frances Yen Potin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérémy Lagrange, Magnus Bäck, Muriel Laffargue, Claire Lagathu, Aksam Merched
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Muriel Laffargue, Claire Lagathu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies cardiovasculaires

Médiateurs de l'inflammation

Complications (médecine)

Inflammation

Thérapeutique

Athérosclérose

Mots clés libres

Athérosclérose

Médiateurs lipidiques pro-Resolutifs

Macrophages

Gpr18

Résolvine D2

Atherosclerosis

Specialized pro-Resolving lipid mediators

Macrophages

Gpr18

Resolvin D2

Résumé

L'athérosclérose est une maladie cardiovasculaire qui se développe avec l'âge et qui est caractérisée par un dépôt de lipides au sein de la paroi artérielle pouvant à terme obstruer l'artère. Le développement de l'athérosclérose est accompagné par une inflammation chronique. Les acides gras oméga-3 ont montrés de fortes capacités protectrices contre le développement de maladies cardiovasculaires notamment en permettant la résolution de l'inflammation. Afin d'étudier le rôle de la résolvine D2 (RvD2), un médiateur lipidique pro-résolutif dérivé de l'acide gras oméga-3 acide docosahexaénoïque, des souris déficientes pour l'apolipoprotéine E (ApoE) nourries avec un régime gras ont été utilisées. Ces souris ont reçu un traitement à la RvD2 et/ou au O-1918, un antagoniste du récepteur de la RvD2, le récepteur GPR18. La RvD2diminue significativement de la taille des lésions au sein de la racine aortique. De plus, les mesures du cholestérol et des triglycérides circulants n'ont montré aucun effet des traitements sur ces deux paramètres. La capacité de phagocytose des macrophages intrapéritonéaux isolée des souris traitées à la RvD2 est également augmentée. Sur des coupes d'artères coronaires humaines l'étude de l'expression du récepteur de la RvD2 montre une colocalisation avec αSMA et CD68 suggérant respectivement une expression des récepteurs par les cellules musculaires lisses vasculaires et par les macrophages. Le dosage de la résolvine D2 dans des milieux conditionnés préparés à partir d'artères coronaires humaines a montré une augmentation de la synthèse de RvD2 dans les milieux obtenus à partir de donneur athéromateux comparé aux donneurs sains.Ces résultats suggèrent que la RvD2 a un effet protecteur contre le développement de l'athérosclérose et que son mécanisme d'action ne passe pas par la diminution des concentrations de cholestérol et de triglycérides circulants. Les résultats obtenus avec les expériences de phagocytoses indiquent que l'effet athéroprotecteur de la RvD2 pourrait provenir de son action sur les macrophages en augmentant leur capacité de phagocytose. Une meilleure compréhension de ces voies de signalisation permettrait le développement de nouveaux traitements pour lutter contre les complications de l'athérosclérose.

Atherosclerosis is a cardiovascular disease developing with ageing characterized by lipid deposition inside the vascular wall and arteries narrowing. Atherosclerosis development is followed appearance of a chronic inflammation. Omega-3 fatty acids have a protective effect against cardiovascular diseases development, in particular by allowing the resolution of inflammation.In order to study resolvin D2 (RvD2) actions, a pro-resolving lipid mediator derived from omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid, apolipoprotein E (ApoE) deficient mice fed a high fat diet were used. These mice were treated with RvD2 and/or O-1918, an antagonist for GPR18, the RvD2 receptor. RvD2 treatment significantly decreased atherosclerotic lesions and necrotic cores in aortic root. Furthermore, treatments showed no impact on blood cholesterol and triglycerides levels. Phagocytosis assay on peritoneal macrophages showed that RvD2 increased phagocytosis.On sections from human coronary arteries, studying the expression of GPR18 indicates a colocalization between with αSMA and CD68 suggesting expressions by vascular smooth muscle cells and macrophages of this receptor. Resolvin measurement in conditioned media prepared from human coronary arteries showed an increase in RvD2 synthesis in conditioned media obtained from atherosclerotic arteries compared to healthy ones.These results suggest that RvD2 has a protective effect against atherosclerosis development independent from circulating cholesterol and triglycerides levels. Results obtained from phagocytosis assay indicate that RvD2 protective effect may come from its actions on macrophages phagocytic capacity. A better understanding of these signaling pathway would allow to develop new drugs against atherosclerosis complications.