Modèles in silico de transporteurs membranaires pharmacologiquement pertinents : Focus sur Major Facilitator Superfamily
Auteur / Autrice : | Angelika Janaszkiewicz |
Direction : | Florent Di Meo |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Computational chemistry |
Date : | Soutenance le 09/12/2022 |
Etablissement(s) : | Limoges |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Pharmacologie et Transplantation |
Jury : | Président / Présidente : Marie Essig |
Examinateurs / Examinatrices : Florent Di Meo | |
Rapporteur / Rapporteuse : Lucie Delemotte, Catherine Etchebest |
Mots clés
Résumé
La traversée des membranes par des médicaments influencent grandement la pharmacodynamique et la pharmacocinétique de ces derniers. Ces événements impliquent souvent des transporteurs membranaires qui sont classifiés en deux superfamilles, à savoir les Solute Carriers (SLC) et les transporteurs dits « ABC » (ATP-Binding Cassette). Malgré l'importance des transporteurs en pharmacologie clinique et les progrès récents dans la compréhension des interactions PK/PD au niveau local, les connaissances sur leurs structures et fonctions et les interactions médicamenteuses ou encore l’implication de la pharmacogénomique (PGx) restent assez limitées, surtout au niveau moléculaire. Il n'existe actuellement aucune méthode expérimentale capable de donner une vue complète dynamique et structurale des transporteurs. La description atomique des transporteurs et de leur dynamique devrait permettre une meilleure connaissance de la structure des protéines, des changements de conformation et des mécanismes sous-jacent. Ceci pourra améliorer la compréhension de la liaison des substrats, des modes d’inhibition et de la cinétique de transport. Les avancées réalisées avec les simulations de dynamique moléculaire au cours des dernières décennies a été démontrée par leur capacité à compléter les données expérimentales sur les transporteurs et à fournir des images à l'échelle nanométrique. Dans ce contexte, le présent travail se concentre sur le décryptage des modèles structuraux des transporteurs de la Superfamille des Facilitateurs Majeurs (MFS) au moyen de simulations de dynamique moléculaire. L'accent a été mis sur un transporteur d’importance clinique et pharmacologique, le transporteur OAT1 (Organic Anion Transporter 1), qui fait partie de la liste des transporteurs membranaires humains considérés par le Consortium international des transporteurs (ITC) comme ayant une ''importance clinique émergente''. À des fins de comparaison, l'interaction entre les lipides et OAT1 ainsi que des prototypes de MFS (transporteurs de glucose 1 et 3 -SLC2A1/GLUT1 et SLCA3/GLUT3) a également été étudiée.