Effets antiprolifératifs de photosensibilateurs fonctionnalisés avec des complexes arène-ruthénium pour la thérapie photodynamique du cancer colorectal

Antiproliferative effects of photosensitizers functionalized with arene-ruthenium complexes for photodynamic therapy of colorectal cancer

• Auteur / Autrice : Jacquie Massoud
• Direction : Bertrand Liagre, Mona Diab-Assaf
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 07/12/2022
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des Agroressources, Biomolécules et Chimie pour l'Innovation en Santé (Limoges ; 2018-)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Sol
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bertrand Liagre, Mona Diab-Assaf, Sayed Antoun, Guillaume Chemin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Ziad Fajloun, Adrien Rossary

Mots clés

Mots clés contrôlés

Porphyrines

Photothérapie dynamique

Cancer colorectal

Mots clés libres

Cancer colorectal

Apoptose

Arène ruthénium

Porphyrine

Assemblages métalliques

Thérapie photodynamique

Colorectal cancer

Apoptosis

Arene-ruthenium

Porphyrin

Metal assemblies

Photodynamic therapy

Résumé

Le cancer colorectal (CCR) est classé comme la troisième principale cause de tumeur fréquemment diagnostiquée dans le monde. Malgré tous les progrès thérapeutiques, il demeure la deuxième cause de décès par cancer en 2022. Les effets secondaires des traitements conventionnels, l’apparition de résistances, la récidive des tumeurs et l’importance accordée à la qualité de vie des patients mettent en évidence la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques anticancéreuses. La thérapie photodynamique (PDT) mettant en oeuvre l'utilisation de photosensibilisateurs (PS) se révèle être une stratégie thérapeutique innovante qui permet de limiter considérablement les inconvénients des thérapies conventionnelles. En revanche, la faible solubilité, l’instabilité et la mauvaise sélectivité vis-à-vis des tumeurs des PS sont les principales limitations de cette thérapie. La porphyrine est un des principaux PS utilisé dans cette innovation thérapeutique. Néanmoins, pour contourner les limites de son utilisation dans cette étude, la tétrapyridylporphine (TPyP) a été fonctionnalisée dans des cages métalliques de forme cubique à base d’arène ruthénium (II) (TPyP-arène-Ru). Ces assemblages métalliques avec leurs propriétés intéressantes se présentent comme un système innovant de vectorisation de PS. L’objectif de ce projet a été d’évaluer in vitro l’effet anticancéreux de la TPyP-arène-Ru photoactivée par la lumière rouge en la comparant avec son analogue la Zn-TPyP-arène-Ru sur deux lignées du CCR, puis de déterminer le processus de mort cellulaire engendré par ces deux complexes. Nous avons démontré que les deux complexes possédaient un effet phototoxique très intéressant. La TPyP-arène-Ru s’est avérée plus cytotoxique que son analogue. De même, nous avons montré que la mort cellulaire induite après photoactivation de la TPyP-arène-Ru et de la Zn-TPyParène-Ru dépendait de la voie apoptotique. Cette étude a permis par la suite de présenter les assemblages cubiques à base d’arène ruthénium comme des systèmes prometteurs de vectorisation de la TPyP pour de futures études thérapeutiques contre le CCR.

Colorectal cancer (CRC) is ranked as the third most frequently diagnosed cancer in the world. Despite all the therapeutic advances, it remains the second leading cause of cancer deaths in 2022. The side effects of conventional treatments, the appearance of resistance, tumor recidivism, and the importance of focusing on patients' life quality highlight the need to develop new anti-cancer therapeutic strategies. Photodynamic therapy (PDT) using photosensitizers (PS) is proving to be an innovative and adjuvant therapeutic strategy that considerably limits the disadvantages of conventional therapies. On the other hand, the PS’s low solubility, instability, and poor selectivity towards tumors are the main limitations of this therapy. Porphyrin is one of the main PS used in this therapeutic innovation. Nevertheless, to overcome the limitations of its use in this study, tetrapyridylporphine (TPyP) was functionalized with arene-ruthenium (II) cubic metal cages (TPyP-arene-Ru). These metal assemblies with their interesting properties present themselves as an innovative PS delivery system. The objective of this project was to evaluate in vitro the anticancer effect of TPyP-arene-Ru photoactivated by red light,to compare it with its analog Zn-TPyP-arene-Ru on two CRC lines, and then to determine the cell death process generated by these two complexes. We demonstrated that both complexes possessed a very interesting phototoxic effect. TPyP-arene-Ru was found to be more cytotoxic than its analog. Similarly, it was shown that the cell death induced by photoactivation of TPyP-arene-Ru and Zn-TPyP-arene-Ru is dependent on the apoptotic pathway. This study subsequently introduced arene-ruthenium cubic assemblies as promising PS delivery systems of TPyP for future therapeutic studies against CRC.