Fonctions des protéines liant la matrice nucléaire dans l'organisation et l'intégrité du génome des cellules B

MAR binding protein functions in B cells nuclear organization and integrity

• Auteur / Autrice : Morgane Thomas
• Direction : Eric Pinaud, Sandrine Le Noir
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie, oncologie, inflammation et infectiologie
• Date : Soutenance le 21/10/2022
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations (Limoges ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Christophe Andreau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Pinaud, Sandrine Le Noir, Jean-Christophe Andreau, Stéphane Mancini
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Payet-Bornet, Sébastien Storck

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypermutation somatique

Lymphocytes B

Mots clés libres

SATB1

ARID3A

Région MARsEµ

B lymphocytes

Somatic Hypermutation

SATB1

ARID3A

MARsEµ region

Résumé

Pour produire des Immunoglobulines variées et affines, les cellules B ont recours à certains remaniements géniques, tels que la commutation de classe et l’hypermutation somatique (SHM). Ces processus, prenant place aux loci des gènes d’Ig, induisent des cassures d’ADN et des mutations. Leur altération peut conduire à l’apparition d’évènements illégitimes qui sont souvent à l’origine de l’émergence de lymphomes. Une surveillance accrue de ces mécanismes s’effectue via des régions dites régulatrices des gènes d’Ig dont l’activateur intronique Eµ qui est encadré de régions de liaison à la matrice nucléaire : les MARs. Notre équipe a constaté l’implication de ces régions dans le processus de SHM et dans le positionnement nucléaire des loci. Pour expliquer ces effets, nous soupçonnions l’intervention de certaines protéines qui ont la capacité de lier ces régions MAR, telles que SATB1 et ARID3A. Par l’étude de modèles murins de délétion conditionnelle de l’une et l’autre de ces protéines, nous démontrons qu’elles contribuent toutes les deux au processus d’hypermutation somatique. Nos études semblent indiquer que SATB1 pourrait limiter l’introduction des mutations alors que ARID3A favoriserait ce processus. Nous montrons également que ARID3A contribue à la différenciation plasmocytaire. Ces données confortent nos études précédentes et placent les régions MARs comme des éléments cis-régulateurs de la SHM. Nos études ouvrent de nouveaux champs d’investigation visant à étudier en détail la fonction de ces deux protéines dans le contrôle de l’hypermutation. La compréhension du mode d’action de ces nouveaux acteurs devrait aider à préciser leur implication dans l’émergence de certaines pathologies du lymphocyte B.

In order to produce diverse and affine Immunoglobulins, B cells employ certain gene alterations, such as class switching and somatic hypermutation (SHM). These processes, taking place at Ig gene loci, induce DNA breaks and mutations. Their alteration can lead to illegitimate events that are often at the origin of the emergence of lymphomas. Increased surveillance of these mechanisms is carried out via so-called regulatory regions of Ig genes, including the intronic activator Eµ which is flanked by nuclear matrix binding regions: MARs. Our team found that these regions are involved in the SHM process and in the nuclear positioning of loci. To explain these effects, we suspected the intervention of certain proteins that have the capacity to bind these MARs regions, such as SATB1 and ARID3A. By studying mouse models of conditional deletion of both proteins, we demonstrate that they both contribute to the somatic hypermutation process. Our studies suggest that SATB1 may limit the introduction of mutations while ARID3A may promote this process. We also show that ARID3A contributes to plasma cell differentiation. These data confirm our previous studies and place MARs regions as cis-regulatory elements of SHM. Our studies open new fields of investigation to study in detail the function of these two proteins in the control of hypermutation. Understanding the mode of action of these new players should help to clarify their involvement in the emergence of certain B cell pathologies.