Nouveaux biomatériaux photosensibles pour des applications antimicrobiennes

New photosensitive biomaterials for antimicrobial applications

• Auteur / Autrice : Abdechakour El Kihel
• Direction : Vincent Sol, Tan-Sothéa Ouk
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 04/04/2022
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie, écologie, géosciences et agrosciences Théodore Monod (Poitiers ; 2018-2022)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des Agroressources, Biomolécules et Chimie pour l'Innovation en Santé (Limoges ; 2018-)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Sol, Tan-Sothéa Ouk, Vincent Chaleix, Laurent Picot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gilles Lemercier, Nicolas Joly

Mots clés

Mots clés contrôlés

Porphyrines

Photochimiothérapie

Mots clés libres

PACT

Ciblage

Maltotriose

Maltohexaose

Porphyrine

Photosensibilisateur

Xylane

Hydrogel

PACT

Targeting

Maltotriose

Maltohexaose

Porphyrin

Photosensitizer

Xylan

Hydrogel

Résumé

Bien que la thérapie photodynamique a été découverte il y a plus d’un siècle par sa capacité à inactiver les microorganismes, elle a été développée principalement comme traitement thérapeutique anticancéreux. Récemment, avec le nombre croissant d'infections causées par des bactéries multirésistantes, la chimiothérapie photodynamique antimicrobienne (PACT) est considérée comme une approche antimicrobienne alternative prometteuse. La PACT est une stratégie thérapeutique non invasive, et a une action rapide. De plus, la PACT ne semble pas induire la mise en place de mécanismes de résistance par les bactéries, ce qui en fait une alternative attrayante, par exemple, aux traitements conventionnels des infections des plaies. Les photosensibilisateurs les plus utilisés dans le PACT sont les porphyrines et leurs dérivés. Cependant, ces composés souffrent d’une faible solubilité dans l'eau, d’auto-quenching et d’un manque de sélectivité contre les cellules bactériennes. Afin de pallier certains problèmes liés à l’utilisation des porphyrines en tant que photosensibilisateurs dans la PACT, nous nous sommes intéressés, au cours de ce travail, à deux stratégies pour l’optimisation de cette thérapie. La première consiste à coupler une porphyrine à deux dérivés de maltodextrines (maltohexaose ou maltotriose) utilisés récemment comme agent de ciblage bactérien pour l'imagerie médicale , afin d’améliorer la sélectivité de la porphyrine vis-à-vis les cellules bactériennes. L’évaluation biologique de ces conjugués a montré que l’association des porphyrines avec les maltooligosacharide augmente leur efficacité antibactérien Staphylococcus aureus et Staphylococcus epidermidis. La deuxième stratégie vise à incorporer des porphyrines dans des hydrogels à base de xylane. Pour cela, trois voies ont été explorées : dans une première approche, l’hydrogel a été synthétisé d’abord par réticulation de xylane avant de le chargé par une porphyrine cationique. Dans la deuxième, les porphyrines sont fixées d’abord par liaisons covalentes sur le xylane, puis les hydrogels ont été obtenus à partir de ces xylanes fonctionnalisés par un agent de réticulation. Dans la troisième méthode, l’hydrogel est obtenu directement par une réticulation directe du xylane par les porphyrines. Tous les hydrogels obtenus ont montré une bonne intégrité mécanique et un taux de gonflement élevé et une forte activité photoantibactérienne vis-à-vis des bactéries Gram positif et Gram négatif.

Although photodynamic therapy was discovered over a hundred years ago for its ability to kill microorganisms, it has been developed mainly as an anti-cancer therapeutic treatment. Recently, with the increasing number of infections caused by multidrug-resistant bacteria, photodynamic antimicrobial chemotherapy (PACT) is considered a promising alternative antimicrobial approach. PACT is a non-invasive therapeutic strategy and is fast acting. Furthermore, PACT does not appear to induce the development of resistance mechanisms by bacteria, making it an attractive alternative to, for example, conventional treatments for wound infections. The most commonly used photosensitizers in PACT are porphyrins and their derivatives. However, these compounds suffer from poor water solubility, self-quenching, and lack of selectivity against bacterial cells. In order to overcome some of the problems related to the use of porphyrins as photosensitizers in PACT, we have focused in this work on two strategies for the optimization of this therapy. The first one consists in coupling a porphyrin to two maltodextrin derivatives (maltohexaose or maltotriose) recently used as bacterial targeting agents for medical imaging, to improve the selectivity of the porphyrin towards bacterial cells. Biological evaluation of these conjugates has shown that the combination of porphyrins with maltooligosacharide increases their antibacterial efficacy against Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis. The second strategy aims at incorporating porphyrins into xylan-based hydrogels. For this purpose, three routes were explored: in the first approach, the hydrogel was first synthesized by cross-linking xylan before loading it with a cationic porphyrin. In the second, the porphyrins are first attached by covalent bonds to the xylan, then the hydrogels were obtained from these xylans functionalized by a cross-linking agent. In the third method, the hydrogel is obtained directly by a direct cross-linking of the xylan by the porphyrins. All the hydrogels obtained showed a good mechanical integrity and a high swelling rate and a strong photoantibacterial activity towards Gram (+) and Gram (−) bacteria.