Impact des maladies métaboliques sur l’évolution des infections arbovirales : exemple du diabète et de l’infection par le virus Zika

Impact of metabolic diseases on the evolution of arboviral infections : example diabetes and Zika virus infection

• Auteur / Autrice : Alawiya Reslan
• Direction : Gilles Gadéa, Jean-Loup Bascands
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Virologie
• Date : Soutenance le 03/11/2022
• Etablissement(s) : La Réunion
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion ; 2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Processus infectieux en milieu insulaire tropical (Saint-Denis, Réunion)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Paule Gonthier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Briant, Pierre-Olivier Vidalain

Mots clés

Mots clés contrôlés

Echium

Carcinome rénal à cellules claires

Hyperglycémie

Virus Zika

Interférons

Flavivirus

Mots clés libres

Cellules rénales HK-2

Flavivirus

Glucose élevé

Interféron

Vipérine

Virus Zika

HK-2 kidney cells

Flavivirus

High glucose

Interferon

Viperin

Zika virus

Résumé

Le virus Zika (ZIKV) est un arbovirus appartenant au genre flavivirus, transmis principalement par les moustiques du genre Aedes. Depuis sa découverte, il a été considéré comme un virus non pathogène, responsable de cas sporadiques en Afrique et en Asie du Sud-Est. Le ZIKV a attiré l’attention du monde entier après l’apparition d'une épidémie à grande échelle en Micronésie en 2007 suivie d’une propagation épidémique rapide pour atteindre le brésil en 2015. Au cours de cette épidémie, il est devenu une menace sanitaire émergente et a été identifié comme urgence de santé publique par l’OMS du fait de son association à des complications neurologiques graves chez l'homme, comme le syndrome de Guillain-Barré chez les adultes et les syndromes congénitaux chez les nouveaux nés. La capacité du ZIKV à établir une infection à long terme dans divers organes, y compris les reins, a été récemment documentée. À ce jour, malgré la persistance de ce virus dans l'urine et la grande permissivité des cellules rénales pour la réplication du virus, l'impact de l'infection par le ZIKV ainsi que les conséquences à long terme de son excrétion dans les voies urinaires sur la biologie du rein ne sont pas claires. D’autre part, le diabète est connu comme un facteur de risque important pour l’infection par certains flavivirus, et aucune étude n’a été rapportée dans le cas de ZIKV. De plus, ces deux maladies, ZIKV et diabète ciblent toutes les deux le compartiment rénal. La compréhension de leur interaction à l’échelle cellulaire et moléculaire est importante pour définir le risque de progression de la maladie rénale chez les patients diabétiques infectés par ZIKV. Le but de mon étude a été d’étudier si l’hyperglycémie pouvait aggraver ou non l’infection par le ZIKV dans les cellules rénales. En optimisant un modèle de culture de cellules tubulaires rénales humaines (HK-2) cultivées en présence de concentrations normale et élevée de glucose puis infectées par différentes souches de ZIKV, j’ai pu montrer pour la première fois, qu’en présence d’une concentration élévée en glucose, il y avait une diminution de la réplication et de la descendance virale avec une protection de l’effet cytopathique du virus. Cet effet inhibiteur est dû à un dysfonctionnement de l’étape de la réplication, sans modification des étapes d'entrée. Mon étude a montré également d’une manière intéressante que l’effet du taux élevé de glucose sur le ZIKV est constant, non temporaire et conservé au cours du temps. En caractérisant les mécanismes par lesquels les cellules sous condition élevée de glucose inhibent la croissance du ZIKV, j’ai mis en évidence l’implication de la protéine vipérine, un acteur majeur impliqué dans la réponse immunitaire innée contre le ZIKV, dans cette restriction. Mes résultats ont souligné également que la surexpression de la vipérine endogène en présence d’une concentration élevée en glucose induisait une inhibition de l’infection par ZIKV par la stimulation de la production d'IFN-β. Ces données ouvrent des perspectives sur la spécificité de la biologie du ZIKV, notamment sa persistance particulière dans certains tissus et ses conséquences pathologiques.

Zika virus (ZIKV) is an arbovirus belonging to the flavivirus genus, transmitted mainly by mosquitoes of the genus Aedes. Since its discovery, it has been considered a non-pathogenic virus, responsible for sporadic cases in Africa and Southeast Asia. ZIKV gained worldwide attention after a large-scale outbreak in Micronesia in 2007 followed by a rapid epidemic spread to Brazil in 2015. During this outbreak, it became an emerging health threat and was identified as a public health emergency by the WHO since it has been associated with severe neurological complications in humans, such as Guillain-Barré syndrome in adults and congenital syndromes in newborns. The ability of ZIKV to establish long-term infection in various organs, including the kidneys, has recently been documented. To date, despite the persistence of this virus in the urine and the high permissiveness of renal cells for the viral replication, the impact of ZIKV infection and the long-term consequences of its excretion into the urinary tract on kidney biology are unclear. Furthermore, diabetes is known to be an important risk factor for infection with certain flaviviruses, and no studies have been reported in the case of ZIKV. Also, both ZIKV and diabetes target the renal compartment. Understanding their interaction at the cellular and molecular level is important to define the risk of renal disease progression in ZIKV-infected diabetic patients. The purpose of my research work was to investigate urgently whether or not hyperglycemia could exacerbate ZIKV infection in kidney cells. By optimizing a culture model that includes HK-2 human renal tubular cells grown under normal and high glucose concentrations and infected with different strains of ZIKV, I was able to show for the first time, a decrease in viral replication and progeny under the high glucose condition with a protective cytopathic effect of the virus. This inhibitory effect is due to a defect on the replication step, without modifying the entry steps. Interestingly, my study also showed that the effect of high glucose on ZIKV is constant, non-transient and maintained over time. By characterizing the mechanisms by which cells under high glucose conditions inhibit the growth of ZIKV, I highlighted the involvement of the protein viperin, a major actor implicated in the innate immune response against ZIKV, in this restriction. My results also revealed that the overexpression of endogenous viperin under high glucose induces an inhibition of ZIKV infection via the stimulation of IFN-β production. These data provide clues and insights into the specificity of ZIKV biology, including its particular persistence in certain tissues and its specific pathological consequences, and its dependence on distinct physiological conditions.