Impact du surpoids et de l'hyperglycémie sur la barrière hémato-encéphalique et la plasticité cérébrale : Effets protecteurs de P. mauritianum et d’A. borbonica, deux plantes médicinales réunionnaises

Impact of overweight and hyperglycemia on the blood-brain barrier and brain plasticity : protective effects of P. mauritianum and A. borbonica, two Reunionese medicinal plants

• Auteur / Autrice : Batoul Ghaddar
• Direction : Nicolas Diotel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie médicale et santé
• Date : Soutenance le 28/06/2022
• Etablissement(s) : La Réunion
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion ; 2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Diabète athérothrombose et thérapies Réunion Océan Indien (Saint-Denis, Réunion)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Meilhac
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Arianna Servili
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Giuseppe Montalbano, Aline Hamade

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système nerveux central

Diabète non-insulinodépendant

Obésité

Stress oxydatif

Développement neurologique

Barrière hématoencéphalique

Mots clés libres

Barrière hémato-encéphalique

Diabète

Inflammation

Neurogenèse

Obésité

Stress oxydatif

Système nerveux central

Blood-Brain barrier

Diabetes

Inflammation

Neurogenesis

Obesity

Oxidative stress

Central nervous system

Résumé

L'obésité est une épidémie mondiale entraînant de nombreux problèmes de santé et constitue un facteur de risque pour le développement du diabète de type 2. Les deux maladies partagent plusieurs troubles métaboliques et ont récemment été impliquées dans la détérioration de la santé cérébrale, contribuant aux troubles cognitifs. L'objectif de cette thèse est d'étudier l'impact de l'obésité/prédiabète sur l'homéostasie cérébrale et la plasticité cérébrale, puis d'atténuer ces effets délétères à l'aide de plantes médicinales réunionnaises. Pour cela, nous avons mis en place un protocole d'obésité induite par l'alimentation (DIO) chez le poisson zèbre (Danio rerio). Notre modèle DIO, établi en suralimentant des poissons zèbres adultes pendant 4 semaines, a entraîné des troubles métaboliques et une perte d'homéostasie du système nerveux central (SNC). Dans un second temps, nous avons testé les propriétés bénéfiques potentielles de deux plantes réunionnaises inscrites à la pharmacopée française : Antirhea borbonica (A. borbonica) et Psiloxylon mauritianum (P. mauritianum). Dans un premier temps, l'analyse chimique d'extraits aqueux d'A. borbonica et de P. mauritianum a révélé leur abondance en polyphénols, corrélée à leurs propriétés antioxydantes. Les deux plantes reflètent des effets préventifs luttant contre les effets DIO sur la périphérie et le cerveau. En conclusion, au cours de cette thèse, nous avons développé un modèle simple et rapide de suralimentation (DIO) induisant des perturbations périphériques et du SNC similaires à celles rencontrées chez les mammifères. Pour la première fois, nous avons étudié la toxicité de l'extrait aqueux des deux plantes médicinales A. borbonica et P. mauritianum. Nous avons confirmé leurs effets bénéfiques sur différents paramètres métaboliques et sur le cerveau en utilisant le modèle d'obésité et de prédiabète du poisson zèbre. Ensemble, ces données mettent en évidence l'utilisation du poisson zèbre pour imiter les maladies métaboliques et pour dépister les propriétés bénéfiques des extraits de plantes médicinales.

Obesity is a worldwide epidemic leading to many health concerns and is a risk factor for the development of type 2 diabetes. In Reunion Island, obesity and diabetes are widely spread among the population. Both diseases share several metabolic disorders and have been recently implicated in deteriorating brain health, contributing to cognitive impairments. The mechanisms behind the onset of altered brain homeostasis are not well understood. Besides, no therapy has yet been established to prevent brain disruptions. The aim of this thesis is to study the impact of obesity/prediabetes on brain homeostasis and cerebral plasticity, and then to alleviate these deleterious effects using medicinal plants from Reunion Island. To this end, we set up a diet-induced obesity (DIO) protocol in zebrafish (Danio rerio). Zebrafish recently emerges as a relevant model to mimic metabolic diseases (obesity and diabetes), and to investigate brain homeostasis and plasticity (i.e., blood-brain barrier (BBB) and neurogenesis). Our DIO model, established by overfeeding adult zebrafish for 4 weeks, resulted in metabolic disorders and loss of central nervous system (CNS) homeostasis. Indeed, DIO fish displayed increased body weight and body mass index (BMI), hyperglycemia, liver steatosis and disturbed redox balance. In the central nervous system, overfeeding led to BBB leakage, neuro-inflammation, cerebral oxidative stress and decreased neurogenesis. As well, a change in the locomotor behavior was observed in obese fish. In a next step, we tested the potential beneficial properties of two Reunionese plants registered in the French pharmacopeia: Antirhea borbonica (A. borbonica) and Psiloxylon mauritianum (P. mauritianum). Both plants were traditionally used for their positive effects on metabolic disruptions as “anti-diabetic” effects for A. borbonica and “anti-lipidemic” for P. mauritianum. However, the scientific data supporting these properties are lacking. First, the chemical analysis of aqueous extract of A. borbonica and P. mauritianum revealed their abundance in polyphenols, correlated to their antioxidant properties. LC-MS/MS analysis was used to determine the nature of the polyphenolic compounds in each extract. Next, we performed toxicity assays using OECD guidelines 36 (Organization for Economic Co-operation and Development) (OECD, 2013) and defined a maximum non-toxic concentration for each extract. The overnight treatment with aqueous extract of A. borbonica (0.5g/L) during the DIO protocol demonstrated its preventive properties against the deleterious effects on the CNS induced by overfeeding. Indeed, A. borbonica preserved the BBB function, prevented the increase in cerebral oxidative stress, neuro-inflammation and normalized neurogenesis. Similarly, the aqueous extract of P. mauritianum (0.25 g/L) was tested on adult DIO zebrafish and in high-fat diet (HFD) treated larvae. The treatment avoided lipid accumulation in HFD larvae. It also prevented body weight increase, BMI, hyperglycemia and liver steatosis in adult DIO zebrafish. Furthermore, brain homeostasis seems to be preserved probably through P. mauritianum anti-weight gain properties. We suggested that P. mauritianum could significantly affect lipid absorption and metabolism possibly through the modulation of gut microbiota. In conclusion, during this thesis, we have developed a simple and rapid overfeeding (DIO) model inducing peripheral and CNS disruptions similar to those encountered in mammals. For the first time, we studied the toxicity of aqueous extract of the two medicinal plants A. borbonica and P. mauritianum. We confirmed their beneficial effects on different metabolic parameters and on the brain using zebrafish model of obesity and prediabetes. Together, these data highlight the use of zebrafish to mimic metabolic diseases and to screen the beneficial properties of medicinal plants extracts.