Conduire la superhélicité : Évolution des réseaux de régulation des gènes médiés par le superenroulement grâce aux inversions génomiques

Ride the supercoiling : Evolution of supercoiling-mediated gene regulatory networks through genomic inversions

• Auteur / Autrice : Théotime Grohens
• Direction : Guillaume Beslon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance le 14/12/2022
• Etablissement(s) : Lyon, INSA
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale InfoMaths (Lyon ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Membre de : Université de Lyon (2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'InfoRmatique en Images et Systèmes d'information (Ecully, Rhône ; 2003-....) - Laboratoire d'InfoRmatique en Image et Systèmes d'information / LIRIS
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : BEAGLE - Artificial Evolution and Computational Biology
• Jury : Président / Présidente : Guillaume Achaz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Guillaume Beslon, Guillaume Achaz, Céline Scornavacca, Ivan Junier, Nelle Varoquaux, William Nasser, Sam Meyer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Céline Scornavacca, Ivan Junier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génétique

Évolution (biologie)

Bioinformatique

Mots clés libres

Biosciences

Evolution biologique

Superhélicité

Transcription

Evolution des génomes

Epistasie

Réseaux de Régulation

Réarrangements Chromosomiques

Paysages de fitness

Mutation

Expression génique

Biosciences

Biological Evolution

Supercoiling

Gene transcription

Genome evolution

Epistasis

Regulatory networks

Chromosal rearrangnement

Fitness landscapes

Mutation

Gene expression

Résumé

La superhélicité de l'ADN, c'est-à-dire le niveau de sur- ou sous-enroulement de la molécule d'ADN autour d'elle-même, joue un rôle important dans la régulation globale de l'expression des gènes chez les bactéries. En effet, l'ADN sous-enroulé facilite l'initiation de la transcription des gènes, ce qui augmente l'expression des gènes, tandis que l'ADN sur-enroulé rend au contraire l'initiation de la transcription des gènes plus difficile et diminue l'expression des gènes. Comme la transcription des gènes affecte à son tour le niveau local de superhélicité de l'ADN, déterminer la nature et l'ampleur de l'interaction entre ces deux processus est important dans l'optique d'une compréhension fine de la régulation de l'expression des gènes chez les bactéries. Dans cette thèse, j'étudie ce problème en utilisant une approche par évolution expérimentale _in silico_, en introduisant un modèle mathématique et computationnel conçu pour étudier l'interaction mutuelle entre la transcription des gènes et la superhélicité de l'ADN (le _Transcription-Supercoiling Coupling_ ou TSC), et intégré dans une simulation évolutive. À l'aide de ce modèle, je montre d'abord que des niveaux environnement-spécifiques d'expression des gènes, basés sur l'interaction médiée par la superhélicité entre gènes voisins, peuvent effectivement apparaître lorsque la position relative sur le génome de ces gènes évolue au travers d'inversions génomiques. En particulier, j'observe l'émergence de gènes activés par la relaxation de l'ADN, comme on en peut trouver chez de nombreuses espèces bactériennes. Ensuite, je montre que ces motifs d'expression sont générés par des interactions entre gènes à plusieurs échelles, allant de structures locales, telles que des paires de gènes convergents ou divergents, jusqu'à un réseau de régulation densément connecté à l'échelle du génome entier. La description d'un tel réseau de régulation médié par la superhélicité renforce ainsi l'hypothèse selon laquelle les synténies de gènes à l'échelle supraopéronique, observés chez plusieurs espèces bactériennes, pourraient avoir été conservés au cours de l'évolution en raison d'une fonction de régulation. Enfin, je montre que les mutations dans la régulation de la superhélicité de l'ADN pourraient jouer un rôle précoce dans l'adaptation à de nouveaux environnements, en explorant localement les paysages de fitness qui émergent du couplage entre transcription et superhélicité.

DNA supercoiling, the level of over- or underwinding of the DNA molecule around itself, plays an important role in the global regulation of gene expression in bacteria. Indeed, underwound DNA makes the initiation of gene transcription easier, thereby increasing gene expression, while overwound DNA conversely makes the initiation of gene transcription harder and decreases gene expression. As gene transcription in turns affects the local level of DNA supercoiling, deciphering the nature and extent of the interplay between these two processes is integral to a fine understanding of the regulation of gene expression in bacteria. In this thesis, I study this problem using an _in silico_ experimental evolution approach, by introducing a mathematical and computational model tailored to study the mutual interaction between gene transcription and DNA supercoiling (the _Transcription-Supercoiling Coupling_ or TSC), embedded into an evolutionary simulation. Using this model, I first show that environment-specific gene expression levels based on the supercoiling-mediated interaction between neighboring genes can indeed evolve when the relative position of genes on the genome changes through genomic inversions. In particular, I observe the emergence of relaxation-activated genes, as found in many bacterial species. Then, I show that these expression patterns are generated by gene interactions at multiple scales, ranging from local structures, such as pairs of convergent or divergent genes, up to a densely connected genome-wide regulatory network. The description of such a supercoiling-mediated regulatory network thereby strengthens the hypothesis that supraoperonic gene syntenies, observed in several bacterial species, might have been evolutionarily conserved because of a regulatory function. Finally, I show that mutations in the regulation of DNA supercoiling could play an early role in adaptation to new environments, by locally exploring the fitness landscapes that emerge from the transcription-supercoiling coupling.