Modélisation et analyse stochastique multi-échelle en dynamique des populations : application à la population folliculaire ovarienne

Modeling and multiscale stochastic analysis in population dynamics : application to the ovarian follicle population

• Auteur / Autrice : Guillaume Ballif
• Direction : Frédérique Clément, Romain Yvinec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées
• Date : Soutenance le 27/09/2022
• Etablissement(s) : Institut polytechnique de Paris
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de mathématiques Hadamard (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Inria Saclay - Ile de France
• Jury : Président / Présidente : Vincent Bansaye
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédérique Clément, Romain Yvinec, Viet Chí Tran, Eva Löcherbach, Marc Hoffmann
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Viet Chí Tran, Eva Löcherbach

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analyse multiéchelle

Reproduction (biologie)

Markov, Processus de

Mots clés libres

Modèle à compartiments

Multi-Échelle

Chaine de Markov à temps continu

Perturbations singulières

Estimation de paramètres

Biologie de la reproduction

Compartmental model

Multiscale

Continuous time Markov chain

Singular perturbations

Parameter estimation

Reproductive biology

Résumé

Cette thèse vise à élaborer et analyser mathématiquement des modèles de populations structurées pour étudier l'évolution de la population de follicules ovariens tout au long de la vie reproductive des mammifères.Dans un premier temps, nous avons construit un modèle de naissance, mort et migration; structuré en compartiments : chaque stade de maturation des follicules est représenté par un compartiment. Afin de tenir compte des interactions existant au sein de la population folliculaire, les taux de transition de la chaîne de Markov à temps continu ainsi obtenue dépendent de l'ensemble ou d'une partie de la population. En utilisant une différence d’abondance et de vitesse de transit au sein des compartiments, nous obtenons un modèle dit lent/rapide. Nous démontrons alors l’existence et l’unicité d’un modèle limite dans le cadre de la théorie des perturbations stochastiques singulières en utilisant un critère de Foster-Lyapunov, un couplage ainsi qu’une équation de Poisson bien choisie. Ce modèle limite est composé d’une équation différentielle ordinaire décrivant la (lente) dynamique du premier compartiment, couplée avec une distribution quasi-stationnaire pour les compartiments (rapides) suivants.Dans un second temps, nous ajoutons au modèle une échelle de temps intermédiaire pour modéliser plus finement l’accélération continue de la croissance des follicules. À l’aide des mêmes outils mathématiques, nous prouvons l’existence et l’unicité d’un modèle limite plus complexe que le précédent. L’échelle la plus lente et la plus rapide sont toujours représentées respectivement par une équation différentielle ordinaire et par une distribution quasi-stationnaire. L’échelle intermédiaire est représenté par le point fixe d’un système d'équation différentielle ordinaire. Chaque échelle dépend de la précédente via une moyennisation ce qui rend l’étude de ce modèle dans un cadre général particulièrement difficile. Dans le cas de 2 ou de 3 échelles de temps, nous avons ensuite poussé l’étude de la limite à l’ordre supérieur en caractérisant l’espérance et la variance de l’erreur entre le modèle et sa limite.Enfin, nous avons introduit un modèle (un système d’équations différentielles ordinaires) adapté aux données biologiques expérimentales disponibles chez la souris. Ce modèle capture plus finement les premières étapes de formation des follicules (par l’ajout d’un compartiment en amont de la dynamique folliculaire) et tient compte de l’existence de deux sous-populations distinctes. En tenant compte d’une étude de l’identifiabilité théorique des paramètres, nous avons reparamétré le modèle et estimé les nouveaux paramètres du modèle. Nous avons finalement illustré le potentiel du modèle de deux façons : en suggérant le type de données biologiques à ajouter afin d’identifier un plus grand nombre de paramètres et en reproduisant des expériences in silico.

This thesis aims to develop and analyze mathematically structured population models to explore the dynamics of the ovarian follicle population throughout the reproductive life of mammals.Firstly, we have built a birth, migration and death stochastic process structured in compartments: each follicle maturation stage is characterized by a compartment. In order to take into account interactions within the follicle population, some transition rates of the resulting continuous-time Markov chain depend on the whole or part of the population. Using a difference in abundances and time scales within the population, we have obtained a so-called slow/fast model. We have then proved the existence and uniqueness of a limit model in the framework of stochastic singular perturbations by using a Foster-Lyapunov criterion, a coupling and a well-chosen Poisson equation. The limit model consists of an ordinary-differential equation ruling the dynamics of the first (slow) compartment, coupled with a quasi-stationary distribution in the remaining (fast) compartments.In a second step, we have added to the model an intermediate timescale to refine the modeling of the continued acceleration of follicle growth. With the same mathematical tools, we have proven the existence and uniqueness of a more complex limit model than the previous one. The slowest and fastest timescales are always represented by an ordinary-differential equation and a quasi-stationary distribution respectively. The middle scale is represented by the fixed point of a system of ordinary differential equation. Each timescale depends on the previous one through an averaging, which makes the study of this model particularly difficult in a general framework. In the case of two and three timescales, we have then extended the study of the limit to the higher order by identifying the mean and variance of the error between the model and its limit.Finally, we have introduced a model (a system of ordinary-differential equation) adapted to the biological experimental data available in the mouse. This model captures more accurately the early step of follicle formation (by adding a compartment upstream the follicle dynamics) and takes into account the existence of two distinct subpopulations of follicles. Taking into consideration a study of theorical identifiability of the parameters, we have reparametrized the model and estimated the new parameters. We have illustrated the model potential in two ways: by suggesting the type of biological data needed to identify a larger number of parameters and by reproducing in silico experiments.