Auteur / Autrice : | Yanan Wang |
Direction : | Anna Polesskaya, Alexis Gautreau |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie |
Date : | Soutenance le 20/06/2022 |
Etablissement(s) : | Institut polytechnique de Paris |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de l'Institut polytechnique de Paris |
Partenaire(s) de recherche : | établissement opérateur d'inscription : École polytechnique (Palaiseau, Essonne ; 1795-....) |
Laboratoire : Laboratoire de biochimie (Palaiseau, Essonne) | |
Jury : | Président / Présidente : Arnaud Echard |
Examinateurs / Examinatrices : Anna Polesskaya, Alexis Gautreau, Julie Plastino, Maria Carla Parrini, Matthias Krause, Raphaël Guerois | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Julie Plastino, Maria Carla Parrini |
Mots clés
Résumé
Lors de la migration cellulaire, la voie de signalisation RAC1-WAVE-ARP2/3 induit la polymérisation du réseau d'actine branché, qui sert de moteur à la protrusion des lamellipodes. Cette voie est finement régulée par de nombreux signaux de rétroaction qui contrôlent la durée de vie de la protrusion et la persistance de la migration. Nous avons choisi les cellules épithéliales du sein, la lignée MCF10A, afin d’identifier les protéines qui s'associent au complexe WAVE lors d'une migration persistante, mais dont l'association avec WAVE est modulée lorsque la production en aval d'actine branché est inhibée. Ce criblage protéomique différentiel a identifié PPP2R1A (une sous-unité régulatrice de la phosphatase trimérique PP2A) comme le candidat le plus intéressant pour une étude approfondie. J’ai pu démontrer que ce nouveau facteur associé à WAVE est requis pour la persistance de la migration dans les cellules humaines normales et cancéreuses, dans diverses conditions. Notre observation selon laquelle PPP2R1A interagit avec quatre sous-unités du complexe WAVE, mais pas avec WAVE/WASF, a conduit à la purification et à la caractérisation de « WAVE shell complex (WSC) », une nouvelle variante de WAVE contenant la protéine régulatrice de la migration NHSL1 qui s'est avérée être nécessaire à l'existence de WSC. Fait intéressant, PPP2R1A est muté sur plusieurs hotspots dans différents types de cancer, et ces mutations abolissent son interaction avec NHSL1 et WSC, suggérant un rôle critique de cette voie non seulement dans les cellules normales, mais aussi dans la progression du cancer.