Modélisation multi-échelle de la dynamique intra-cellulaire de l'actine

Multi-Scale Modelling of the Intra-Cellular Actin Dynamics

• Auteur / Autrice : Anne Van gorp
• Direction : Amandine Véber, François Robin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées
• Date : Soutenance le 06/07/2022
• Etablissement(s) : Institut polytechnique de Paris
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de mathématiques Hadamard (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École polytechnique (Palaiseau, Essonne ; 1795-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de mathématiques appliquées de l'Ecole polytechnique (Palaiseau ; 1974-....)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Bansaye
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Amandine Véber, François Robin, Jean-François Delmas, Benoîte de Saporta, Nicolas Meunier, Anne-Cécile Reymann
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-François Delmas, Benoîte de Saporta

Mots clés

Mots clés contrôlés

Méthodes d'homogénéisation numérique

Analyse multiéchelle

Convergence (mathématiques)

Actine

Markov, Processus de

Mots clés libres

Modélisation mathématique de l'actine

Processus de Markov à valeurs mesure

Processus à valeurs arbre

Théorèmes de convergence

Théorème d'homogénéisation

Espaces métriques mesurés

Mathematical modelling of actin

Measure valued Markov processes

Tree valued processes

Convergence theorems

Homogenisation theorem

Metric measure spaces

Résumé

Cette thèse porte sur la compréhension de la dynamique du réseau de polymères d’actine constituant l’enveloppe mécanique d’une cellule. Nous avons élaboré différents modèles mathématiques, prenant en compte différentes échelles, afin de comprendre les différents mécanismes.Les propriétés mécaniques des cellules embryonnaires, responsables d’un grand nombre de comportements cellulaires, comme la division cellulaire ou les changements de forme des cellules, sont largement définies par la dynamique d’un réseau de polymères, le cortex d’actomyosine. Chacun de ces polymères, constitué de monomères d’actine, a une dynamique d’élongation, raccourcissement et potentiellement de branchement. Cette dynamique est soumise à une forte stochasticité, encore très peu prise en compte dans les modèles existants. Afin de comprendre comment les propriétés mécaniques des cellules émergent de la biochimie de l’actine, il faut comprendre comment la dynamique d’assemblage de ces polymères fonctionne dans la cellule, d’abord à l’échelle d’un seul polymère, puis au niveau d’une population de polymères d’actine.Cette thèse s’articule en trois parties. La première est consacrée à l’étude de la dynamique d’élongation-raccourcissement de l’actine en présence de deux protéines, la formine et la profiline, qui permettent d’accélérer l’élongation du polymère d’actine.Dans un premier temps, nous considérons un seul polymère d’actine, formé d’un nombre de monomères qui fluctue au cours du temps. La dynamique d’élongation-raccourcissement des polymères est entièrement décrite par un processus markovien de sauts. Afin d’obtenir un comportement moyen, nous avons étudié la limite quand le nombre de monomères total tend vers l’infini (limite de champs moyen). L’étude du processus limite déterministe obtenu nous permet d’obtenir une longueur moyenne de polymère mais aussi d’observer l’influence du changement de vitesse d’élongation sur l’utilisation des monomères libres.Dans un second temps, nous nous plaçons à l’échelle d’une population de polymères. La dynamique de la population est cette fois décrite par un processus de Markov à valeurs mesure. L’étude de la limite en grande population nous permet d’obtenir une distribution des tailles des polymères mais surtout de constater qu’il existe une compétition entre les polymères pour les monomères libres. La distribution des tailles des polymères est particulièrement importante puisque les propriétés mécaniques des cellules dépendent directement de la taille des polymères d’actine.La deuxième partie se concentre sur l’étude de la dynamique de branchement d’un polymère d’actine. Afin de modéliser un polymère ramifié, nous utilisons le formalisme des espaces métriques mesurés. Cette partie a pour but de mieux comprendre la structure des polymères ramifiés, ce qui pourra par exemple permettre de mieux comprendre la formation des protrusions. Nous considérons dans ce modèle deux protéines pouvant interagir avec l'actine : le complexe protéique Arp2/3, permettant de créer un nouveau branchement et la cofiline, entrainant la fragmentation du polymère et donc la perte de branches. La dynamique du polymère ramifié est alors entièrement décrite par un processus à valeurs arbre. Nous avons prouvé que le processus décrivant le nombre d’extrémités (renormalisé) converge en distribution vers une diffusion de Feller.La troisième partie est dédiée à l’exploration numérique des différents modèles. Les simulations pour les modèles étudiant la dynamique d’élongation-raccourcissement nous ont permis de comprendre le rôle de chaque protéine et d’obtenir une étude qualitative des comportements moyens. Les simulations pour le modèle étudiant un unique polymère branché nous ont permis de comparer les structures obtenues en testant différentes hypothèses. Finalement, nous avons élargi le modèle pour une population de polymères (et le code correspondant) afin de prendre en compte plus de protéines interagissant avec l’actine.

This thesis focuses on understanding the dynamics of the actin polymer network constituting the mechanical envelope of a cell. We have developed different mathematical models, considering different scales, in order to understand the different mechanisms.The mechanical properties of embryonic cells, which are involved in many cellular behaviours, such as cell division or cell shape changes, are largely defined by the dynamics of a network of polymers, the actomyosin cortex. Each of these polymers, consisting of actin monomers, has a dynamic of elongation, shortening and potentially branching. These dynamics are subject to a high degree of stochasticity, which is not yet fully considered in existing models. In order to understand how the mechanical properties of cells stem from actin biochemistry, it is necessary to understand how the assembly dynamics of these polymers operate in the cell, first at the scale of a single polymer, then at the level of a population of actin polymers.This thesis is divided into three parts. The first part is focused on the study of the elongation-shortening dynamics of actin in the presence of two proteins, formin and profilin, which accelerate the elongation of the actin polymer.Initially, we consider a single actin polymer, formed by a number of monomers that fluctuates over time. The main idea of our model is to see an actin polymer as a queue; this allows us to introduce a stochastic component, inherent to the randomness of the encounters and fixations between the different entities involved. The elongation-shortening dynamics of the polymers is then entirely described by a jump Markov process. In order to obtain an average behaviour, we studied the limit when the total number of monomers tends to infinity (average field limit). The study of the deterministic limit process obtained allows us to obtain an average polymer length but also to observe the influence of the change in elongation rate on the use of the resource, namely free monomers.Secondly, we consider a population of polymers. Each polymer evolves with the dynamics described in the previous model. The dynamics of the population is this time described by a measure-valued Markov process. The study of the large population limit allows us to obtain a distribution of polymer lengths and specially to observe that there is competition between the polymers for free monomers. The size distribution of the polymers is particularly important since the mechanical properties of the cells depend directly on the length of the actin polymers.The second part deals with the study of the branching dynamics of an actin polymer. In order to model a branched polymer, we use the formalism of metric measure spaces. The aim of this part is to better understand the structure of branched polymers, which could, for example, help to better understand the formation of protrusions. In this model, we consider two proteins that can interact with actin: the Arp2/3 protein complex, which creates a new branching, and cofilin, which causes the fragmentation of the polymer and thus the loss of branches. The dynamics of the branched polymer is then fully described by a tree-valued process. We proved that the process describing the number of extremities (renormalised) converges in distribution to a Feller diffusion.The third part is focused on numerical exploration of the different models. The simulations for the models studying the elongation-shortening dynamics allowed us to understand the role of each protein and to obtain a qualitative study of the average behaviours. The simulations for the model studying a single branched polymer allowed us to compare structures obtained by testing different hypotheses. Finally, we extended the model for a population of polymers (and the corresponding code) to consider more proteins interacting with actin.